免疫调节与慢性心力衰竭相关研究.docVIP

免疫调节与慢性心力衰竭相关研究 作为大多数心血管疾病的最终转归，慢性心力衰竭(CHF)已成为危害老年人健康的主要疾病。神经体液机制和心室重构理论是心衰发生、发展过程中重要的病理生理基础[1-2]。近十年来大量的研究发现，CHF时外周血或者局部心肌中存在大量的炎症介质活化[3]，如肿瘤坏死因子（TNF-r），白细胞介素（IL-1β、IL-6）、黏附因子及趋化因子等，且这些炎症因子的异常活化独立于心衰病因，成为不同原因CHF后期的共同特征。研究已证实这些炎症因子在心衰的发生、发展中起着重要作用[4]。由此人们想到，在CHF的发生、发展中可能存在着免疫激活的介入，其联合其他多种因素共同参与了CHF由代偿进入失代偿阶段。 目前，多项研究表明[5-7]，经过免疫调节或炎症抑制治疗可明显改善心衰患者的心功能，并可以提高患者的生活质量，此结果可能系免疫调节及炎症抑制改善了心衰患者机体内淋巴细胞亚群比例失调及抑制炎症因子对心肌的毒害而起作用。本文对国内外免疫调节在CHF中的应用予以综述。 1 T淋巴细胞亚群及其功能 CD为T淋巴细胞分化抗原，是细胞表面的一种标志，CD3代表T淋巴细胞的总数，在识别、结合抗原和信号传递中起重要作用。根据T淋巴细胞是否表达CD4或CD8分子，可分为CD4和CD8两个亚群。 CD4细胞代表外周血中辅助性T细胞，通过T细胞抗原受体（TCR），CD4识别结合于主要组织相容体（MHC）II类分子的抗原。根据其分泌的细胞因子不同又分为Th1和Th2细胞：（1）Th1细胞主要由巨噬细胞产生的IL-12诱导分化成熟并分泌IFN-r、IL-2、TNF等致炎因子，其主要介导细胞免疫。（2）Th2细胞主要由NK细胞和肥大细胞产生的IL-4诱导分化并分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-9、IL-13等抗炎因子，其主要介导体液免疫。CD4水平的下降提示细胞免疫功能下降。 CD8细胞代表外周血中细胞毒性T淋巴细胞，识别结合于MHCI类分子的抗原，其主要通过两种机制发挥细胞毒作用：一是分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解酶及淋巴毒素等物质直接杀伤靶细胞；二是通过Fas/Fasl途径诱导靶细胞凋亡。 T细胞对加工的抗原作出反应而被激活并产生细胞因子如白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等，刺激T细胞的增殖、调理自然杀伤细胞的增殖和杀伤活力、诱导B细胞的成熟并产生抗体，通过细胞免疫或（和）体液免疫双重机制使机体的免疫系统处于一种稳定、平衡的状态。 2 慢性心力衰竭患者外周血T淋巴细胞亚群的变化 曹晓箐等[8]选择了住院及门诊96例60岁以上、纽约心功能分级（NYHA分级）为II-IV级的老年慢性心衰患者，并以45例60-80岁的健康体检者作为正常组，观察两组外周血T淋巴细胞亚群的不同。结果显示：心衰组患者的血浆BNP、血浆hsCRP、抑制性T淋巴细胞（CD8）增高（P0.01）；成熟T淋巴细胞（CD3）、辅助性T淋巴细胞（CD4）,B淋巴细胞（CD19）、自然杀伤细胞（NK细胞）、CD4/CD8降低（P0.01）。进一步研究表明[9]慢性心衰患者较健康人群血浆中的 CD3、CD4数量和 CD4 /CD8比值显著降低且与心衰的程度呈负相关 ( r =- 0.976、- 0.826、- 0.881; 均 P 0.01) ，表明心衰患者外周血中的成熟T、B淋巴细胞、辅助性T淋巴细胞和NK细胞的水平均低于健康老年人，处于一种较健康老年人更为免疫衰老状态[10]。 Yamaoka-TojoM等[11]及国内学者徐玉兰等[12]通过研究均发现：心衰对照组与健康对照组比较，分泌IFN-γ等致炎因子的Th1细胞所占百分比明显增高（P0.01）；而分泌IL-10等抗炎因子的Th2细胞所占百分比明显降低(P0.01)。提示CHF患者存在着Th1/Th2的失衡，分泌致炎因子的Th1细胞明显增多，可能是导致慢性心力衰竭发生、发展的关键因素。 3 免疫激活介导心衰发生、发展的机制 人体内存在神经-内分泌-免疫调节网络，三大系统之间通过各种神经递质、神经肽、激素、免疫分子等信息分子相互刺激、相互制约，在细胞、分子、基因水平上构成一个多维立体、动态平衡调节网络，达到系统内部的自我调节和相对稳定。基于三大系统之间的相互调节作用，这便或许是CHF时免疫激活参与心衰发展的基础。 心脏在各种急性、慢性损伤刺激因素以及一些遗传和环境等因素作用下，引起不同程度的心肌损伤，最终导致心肌功能障碍。与此同时，上述过程启动了各种代偿机制（如神经内分泌系统的激活）以维持正常生理功能，此时机体内三大系统通过各种信息分子相互调节，进而启动免疫活性细胞分泌各种粘附分子及多种趋化因子，而循环中受激活的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞却可上调表达各自的趋化因子受体