炎症反应调控新机制神经系统胆碱能抗炎通路的调节作用.doc

　　炎症反应调控新机制神经系统胆碱能抗炎通路的调节作用 　　多年来人们一直在探索控制炎症的方法，以抑制炎症对机体的伤害，取得了很多成果。但是在以往的研究中人们把视线大部分都放在了体液因素对炎症的影响，对神经系统的抗炎作用了解甚少。随着对神经系统研究的深入，人们发现神经系统在炎症的发生发展中具有强大的调控作用，其中以迷走神经及其分泌的递质乙酰胆碱（ACh）所构成的胆碱能抗炎通路的研究最令人瞩目。 　　 1 胆碱能抗炎通路（cholinergic antiinflammatory pather等［7］于1994 年提出,摄入CO后导致机体缺氧从而使神经变性,AChE活性降低。这样就减少了AChE对ACh的降解，使其作用更加持久。 　　1.2.3 ACh的抗炎机制［8］ 　　ACh通过毒蕈碱型受体（M 受体）和烟碱型受体（N受体）发挥作用。这些受体的亚型（M型）和亚单位（N 型）的RNA存在于大量的淋巴细胞和其他免疫或可产生细胞因子的非免疫细胞上；这些细胞很多也能生成和释放ACh。ACh能够抑制炎症反应时促炎介质的释放，包括TNFα、白介素（IL）等。 　　TNFα主要由巨噬细胞和活化的T细胞产生，是局部和全身炎症反应所必需的调节因子。已有学者在体外实验中观察到ACh或其他拟胆碱药可抑制内毒素刺激引起的巨噬细胞大量释放TNFα,但ACh加入前后TNFα mRNA的表达无明显变化。用抗人TNFα单克隆抗体标记巨噬细胞，可观察到ACh抑制TNFα转录后蛋白质的合成，说明ACh的抗炎靶点是作用于蛋白水平，而非转录水平。 　　白介素是细胞损伤或感染时介导急性时相反应的一类多肽，具有广泛的免疫学活性。研究表明,ACh可抑制由内毒素刺激巨噬细胞所产生的致炎细胞因子IL1， IL6，IL1β的释放，但并不抑制抗炎细胞因子IL10的释放。应用标记辅酶R和寡核苷酸探针技术检测，发现内毒素刺激巨噬细胞2 h后，IL1β和IL6 mRNA表达明显增加；加入ACh后，IL1，IL6蛋白质的合成明显降低，但两者mRNA的表达并未减少，提示ACh可能也是通过转录后机制抑制IL1β和IL6的释放。 　　1.3 胆碱能抗炎通路的“效应器”a7nAChR［9，10］ 　　nAChRs是配体门控五聚体的离子通道，属于神经递质受体大家族，这一家族的成员还包括GABAA、氨基乙酸和5HT3受体。每一个nAChR都含有5种形似或相同的受体，它们围绕中央离子通道排列，中央离子通道的开放受ACh、烟碱及其他受体激动剂的控制。目前研究表明，a7AChR是炎症反应的效应点，在调控炎症因子产生过程中起到关键性作用。a7AChR的结构和分布特点以及被激动剂激活后胞内发生的信号转导机制决定了胆碱能抗炎通路调节炎症的高度特异性。已有实验证实了人类巨噬细胞表达a7AChR，并且在动物实验中显示，干扰了a7AChR的生成或将大鼠a7AChR敲除后，不管是电刺激还是应用a7AchR都无法抑制TNFα等炎性因子的释放［3］。由此证实a7AChR在胆碱能抗炎通路中是不可缺少的分子。 　　 2 胆碱能抗炎通路的作用机制 　　目前认为胆碱能抗炎通路主要通过以下几方面发挥作用：①抑制致炎因子的产生与释放；②抑制单核细胞和中性粒细胞的杀伤功能；③抑制核因子κB（NFκB）的活化；④阻止T细胞的分化与成熟。 　　2.1 胆碱能抗炎通路的分子机制 　　免疫系统和神经系统共同构成了一个复杂的调节网络，保护机体对外界伤害做出防御性反应，维持机体自身内环境的稳定。胆碱能抗炎通路就是一种神经免疫调节轴，当机体感受到外界损伤因素后在刺激迷走神经的同时也激活了免疫系统，然后经过中枢对免疫信号的分析与整合，传递给各个神经团，进而激活迷走神经，促使其神经末梢释放抗炎递质ACh，ACh与免疫细胞上a7AChR结合，通过细胞内信号转导，阻止导致脓毒症和内毒素血症的致炎介质TNFα的合成与释放，来调节炎症反应。研究证明，ACh是副交感神经分泌的主要神经递质，可作用于LPS处理的巨噬细胞进而抑制TNFα，IL2，IL6，IL8等致炎因子的释放，但是不影响抗炎因子IL10的释放［11，12］。 　　大多数炎症反应的细胞因子及效应分子都是通过NFκB的活化发挥作用的，而且NKκB在众多致炎因子及其他炎性介质表达调节中起到了重要的信号转导作用，并且在脓毒症及多种自身免疫性疾病中起了核心的作用。大量实验证明，胆碱能抗炎通路对NFκB信号转导通路是有影响的，因为LPS在增加NFκB与DNA的联合作用中受胆碱能N受体激动剂的抑制作用比较大，LPS活化NFκB的信号转导途径，烟碱以浓度依赖的方式来抑制LPS对NFκB通路的活化，由于a7ACh