类风湿性关节炎潜在的治疗靶点—NFκB刘明, 丁庆军 综述 梁统- 审阅.doc

　　类风湿性关节炎潜在的治疗靶点—NFκB刘明, 丁庆军 综述 梁统* 审阅 　　 1 NFκB在RA中的作用 　　RA是一种以对称性、 多关节、 小关节病变为主要表现的慢性自身免疫性疾病。主要表现关节肿痛, 晚期发生强直、 畸形及功能障碍。虽然发病机制目前尚不十分清楚, 但个体先天易感性与环境间相互作用为基本的罹患因素已经明了。Okamoto等通过对日本的RA患者与正常人的一系列对照研究, 利用微卫星和大量的单核苷酸多态性、 插入/删除多态性分析, 确定IκBL基因上游62位的启动子为与HLA连锁的RA易感基因, 位于HLAⅢ区, 为单核苷酸多态性（SPNs）96452的T等位基因（T/A）, 它直接影响IκBL（与IκBα同源）的转录。这一发现从遗传学角度支持了NFκB信号通路异常活化在RA发病机制中的重要地位。哺乳动物细胞NFκB家族有5个成员: RelA(p65), RelB, cRel, NFκB1（p50及其的前体p105）及NFκB2(p52及其前体p100)。Ⅱ型胶原和佐剂诱导的关节炎动物模型中, 关节滑膜液NFκB表达水平显著增加, RA滑膜中NFκB p50和p65的表达量比较丰富, 尤其是p65的表达。RA患者滑膜组织中有大量的RelA和NFκB1的表达; 成纤维样滑膜细胞中, IKK表达丰富, 其亚基IKKβ的活化是NFκB介导的IL6, IL8, ICAM1, MMP3和MMP13基因表达的关键因素。 　　NFκB调节150多条基因的转录, 涉及免疫、 炎症、 凋亡、 细胞增殖和NFκB信号负反馈等, RA病理生 理学 的众多细胞因子和细胞黏附分子的激活, 都受到NFκB的转录调控。如细胞因子（如TNFα, IL1β, IL6, IL2, IL12, IFNγ, GMCSF）, 细胞黏附分子（如选择蛋白, VCAM1, ICAM1）, 化学增活素（如IL8, MIP1α, MCP1, RANTES, 嗜酸细胞活化趋化因子）, 基质金属蛋白酶（MMP1, MMP3, MMP13）, 受体（如MHC）和诱导酶（如环COX1, iNOS）［1］。临床研究显示, 在RA患者滑膜液中存在多种细胞因子, 形成极其复杂的相互调控的细胞因子 网络 。NFκB诱导炎症细胞因子TNFα, IL1β基因的表达, TNFα和IL1β大量存在于RA关节的滑膜液中, 是RA最重要的促炎性细胞因子。IL6是IL1β和TNFα的某些生物效应的放大因子, 可放大IL1β和TNFα对关节软骨的损坏作用。TNFα, IL1β, IL6等炎性细胞因子的存在, 刺激滑膜组织、滑膜细胞过度表达环氧合酶2（cyclooxygenase2, COX2）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）, 引起PGE2及NO大量合成和释放。PGE2由花生四烯酸经环氧合酶（COX）代谢生成, 可引起炎性细胞浸润、滑膜组织异常增生、新生血管翳形成, 导致关节肿胀、蜕变。NO由NOS合成, NO可以通过改变滑膜细胞和软骨细胞代谢, 诱导软骨蛋白多糖降解, 干扰细胞外间质对软骨细胞功能的调节作用, 导致软骨细胞破坏和修复减弱, 增强滑膜微血管的通透性, 增加反应氧介质水平而介导关节损伤, NO还可以影响纤维母细胞样滑膜细胞诱导产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMPs）, 从而加重关节损伤。 　　 　　TNFα和IL1β还促进成纤维细胞增生激活并增强血管内皮细胞对黏附分子的表达, 介导关节炎细胞的吸收破坏。 TNFα、 IL1β还可以刺激B型滑膜细胞产生高水平的基质金属蛋白酶, 导致细胞外基质的破坏与重建, 加快了RA的破坏性进程。NFκB诱导炎症细胞因子TNFα和IL1β基因的表达, TNFα、 IL1β又正反馈调节NFκB的激活, 这种恶性循环导致持久的、膨胀的炎症反应。 　　 2 NFκB抑制剂 　　目前, 关于NFκB激活途径的有效抑制剂的报道越来越多, 许多已成为RA治疗的临床用药, 有非天然抑制剂、 天然抑制剂等。已报道的非天然类抑制剂包括NBD蛋白、 ML120B［2］、 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDI）［3］、 非甾体雌激素受体配基（RQ)、 PGE2、 雄激素（DHT）、 糖皮质激素和环孢霉素A等。 　　在胞质中, NFκB通常与IκB（inhibit κB）结合, 掩蔽NFκB的核定位序列, 使NFκB滞留在胞质中, 以无活性的形式存在。IKK（IκB kinase）复合体是NFκB激活的重要蛋白激酶, 催化IκB磷酸化诱导I