药物的代谢转化.PPTVIP

第十七章 药物在体内的转运和代谢转化 一、药物的体内过程: 二、药物代谢转化概述 生物转化 机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。 三、药物代谢转化的类型和酶系 （一）氧化反应(Oxidation)——最常见 存在部位：肝细胞微粒体 单加氧酶系(Cytochrome P450 monooxygenase, CYP) 是一个复合物，至少包括两种组分： 细胞色素P450 (血红素蛋白) NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的黄酶) 又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase, MFO)。 意义： 单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。 酒精在人体内代谢过程 硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶 硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。 偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。 这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。 （三）水解反应(Hydrolysis) 肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶 主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase) 水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。 1. 葡萄糖醛酸结合 2.硫酸结合：常见的结合反应 硫酸供体：3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸( PAPS) 硫酸结合 主要转化对象：芳香胺类 4. 甲基化 甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 一、药物相互作用 二、其他因素对药物代谢的影响 第三节 药物代谢转化的意义 一、清除外来异物 二、改变药物活性或毒性 三、对体内活性物质的灭活 四、阐明药物不良反应的原因 六、对某些发病机制的解释 七、为临床合理用药提供依据 本章小结 掌握药物代谢转化的概念、部位 掌握药物代谢转化的类型（第一相反应，第二相反应）、意义 理解影响药物代谢转化的因素和药物代谢转化的意义。 动 物 预先 苯巴比妥 给予 有机磷杀虫药 再给予 诱 导 活性或毒性降低 1. 一种药物促进另一种药物的代谢 2. 一种药物也可以刺激本身的代谢 常服用一种药，药效愈来愈差，产生耐受性。 一种药物对某些药物的代谢有促进作用，而对 其他药物的代谢则有抑制作用。 保泰松 氨基比林 洋地黄甙 的代谢有促进作用 甲苯磺丁脲 苯妥英钠 的代谢有抑制作用 一种药物服用后，随时间而呈现抑制和促进 两相作用。 对药物代谢有抑制作用 6 h SKF-525A 24h 对药物代谢有促进作用 SKF-525A： 二苯基丙基乙酸β- 二乙基氨基乙酯 （二） 药物代谢的抑制剂 许多化合物可以抑制某些药物的代谢，称为药物代谢的抑制剂。 SKF-525A：普罗地芬盐酸盐 是一种非竞争性抑制物，这种化合物本身并无药理作用，专一性也较低。 可抑制微粒体药物代谢酶系 药理意义： 加强药物的药理作用，延长药物作用时间，即药物代谢抑制剂和所作用的药物有协同作用。 1. 不同种族动物对药物代谢方式和速度也不相同 2. 药物代谢有个体差异 3. 性别对药物代谢也有影响 一般来说，雌性对药物敏感性大，而雄性则较差， 原因可能是雄性激素是药物代谢诱导剂，以致雄性体内药物代谢酶活性比雌性高。 4. 胎儿和新生儿缺乏药物代谢酶 所以新生儿对药物比较敏感，易产生药物中毒。 5. 老年人药物代谢酶减弱 因此对一些药物较敏感，副作用也较大。 6. 严重肝功能不全患者 药物主要是在肝代谢，严重肝功能不全时，可以降低药物代谢，使药物作用延长或加强，甚至中毒。 7. 不同给药途径对药物代谢的影响 8. 营养情况对药物代谢的影响 药物代谢转化的意义 二、改变药物活性或毒性 三、对体内活性物质的灭活 四、阐明药物不良反应的原因 五、对寻找新药的意义 六、对某些发病机制的解释 七、为临床合理用药提供依据 一、清除外来异物 药物 （外来物） 主要 肾 胆汁 少量 排出 肾小管和胆管上皮细胞是一种脂性膜，脂溶性物质易通过膜而被再吸收，排泄较慢。 脂溶性物质 转 化 水溶性物质 不易通过 肾小管和胆管上皮细胞 易于 排泄 非结合代谢产物 多 数 活性