斑马鱼在药物毒性检测中的应用.doc

斑马鱼在药物毒性检测中的应用 [摘要] 　 风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。,过去10余年来,被广泛应用于环境毒物的监测,已经被用于环境中许多化学物质如有害重金属、农药以及卤代芳香烃化合物等致癌物的累积效应和毒性研究。近年来,该模型越来越多地应用于药物筛选和毒理学研究。斑马鱼具有活体、高通量的优点,尤其适用于中药混合物的药效和毒性筛选,在中药新药研究领域具有较广的应用前景。 [关键词] 　斑马鱼;新药筛选;药效学;毒性 一、?药物不良反应监测发展史的重要阶段1. 药物不良反应监测和报告制度的形成在新药发展史上,由于当时药物临床前药理学/毒理学研究及临床研究的认识水平的局限性和药品监管系统不尽完善,造成临床应用中出现患者中毒,致残,甚至死亡的现象。20世纪典型的重大药害事件有30年代的磺胺酏剂事件和60年代的沙利度胺(反应停)事件。反应停事件引发新一轮对药品安全性的关注和研究,许多国家政府为此修订相关注册的法律法规。这些事件也说明,即使按法规要求进行了上市前安全性评价,对新药临床应用安全性有了基本认识的情况下,仍然存在着临床用药风险。人们逐渐认识到,不仅药品上市前要进行严格的安全性评价,对上市后的药品也应进行ADR监测,至此各国开始实施ADR报告制度，这是人类对ADR认识的一次飞跃。2. 药物不良反应监测的国际合作模式??随着药品使用的国际化,人们认识到,药品不良反应监测需要国际合作。1962年,一些世界卫生组织(WHO)成员国提出,WHO应该制定一个国际合作计划,在药品安全性、有效性方面进行经常性的信息交流,以保护各国人民的用药安全。WHO于1968年制定了国际药品不良反应监测计划, 并成立WHO协作组。1970年迁日内瓦更名“世界卫生组织药物监测中心(WHO Drug Monitoring Centre) ”,1978 年再迁瑞典乌普萨拉更名为“世界卫生组织国际药物监测合作中心”, 简称乌普萨拉中心(UMC) 。UMC的成立是ADR 监测的又一个重要阶段,它标志着药品ADR监测国际合作的开始。3. 药物不良反应监测同时强化安全性监管??发达国家如美国FDA对于药品安全性监管有一套严密的工作程序,它要求药品生产企业、医疗卫生机构、零售药房、私人诊所等对出现的ADR, 均要报告FDA 药物安全办公室(ODS),FDA对于出现非预期严重不良反应的药品,要求进行风险评价和利弊权衡。当风险大于获益时,采取从市场上撤消或召回、限制使用或修改说明书(标签)和黑框警告等风险控制措施。FDA对于药品紧急召回或暂停药品生产销售多是由于该药品出现质量问题或出现安全性突发事件,当药品此类安全性隐患引起社会广泛关注,并且该产品安全性信息不充分,不足以评价风险效益比（利弊权衡）时,则采取撤市（Withdrawal）方式以等待更多研究资料的结果。??在生物技术药物方面，2004年11月,美国FDA批准Biogen Idec公司生产的一种治疗多发性硬化症的新药那它珠单抗(natalizumab, 商品名:Tysabri) ,由于出现了一种罕见的中枢神经系统严重不良反应(进行性多病灶脑白质病)和患者死亡,上市仅3个月就宣布从市场撤出并停止使用；另外治疗类风湿关节炎药物英夫利昔单抗( infliximab) ,上市后发现有严重的肝脏毒性,还可能出现白细胞、粒细胞和全血细胞减少,引起严重感染危及生命或死亡，FDA要求企业对其说明书作出修改和加黑框警告。4. 药物警戒的开展和药物流行病学的应用??随着医学模式的转变, 20世纪80年代诞生一门对药品上市后监测有重要意义的新兴学科－药物流行病学(pharmacoepidemiology,PE)。药物流行病学是临床药理学(clinical Pharmacology,CP) 与流行病学(epidemiology,EP) 相互渗透而发展形成的一门交叉学科，是一门应用流行病学原理与方法,为社会提供更大范围人群的药物使用信息,并提供有关药物在人群应用的利弊分析(risk/benefit ratio),为药品上市后监测(post－marketing surveillance) 、上市药品再评价(reevaluation) 及临床合理用药(national drug use) 提供决策依据。　 ?药物流行病学这门学科的形成,起源于药物警戒的开展，药物警戒可以借用药物流行病学的方法，在实验室里进行或使用动物模型去探索和确定不良反应的机制，对不良反应准确归因的目的有助于决策，包括临床上确