瑞芬太尼的药代动力学.doc

瑞芬太尼的药代动力学 上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科（200001） 周仁龙 王珊娟 杭燕南 瑞芬太尼是由Feldman等人首先合成，在苯胺哌啶的基本结构上进行了特殊的变动，在哌啶环的N酰基链上加上甲基酯基团的结构，使其更易被酯酶分解，因此不会发生芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼较长时间后产生的蓄积问题。1996年美国FDA批准该药用于临床，国内瑞芬太尼的研究与应用起步较晚，2003年上市用于临床，目前所得到的研究结果较少，其在中国人人群中的使用特点，需要开展更深入细致的研究。 1．化学结构与化学性质 瑞芬太尼是哌啶衍生物，化学名为 3-{4-methoxycarbonyl-4-[(L-oxopropyl)-phenylamino] -L-piperidine} propanoic acid methyl ester。分子量412.91， 药用为其盐酸盐，白色冻干粉剂。市售制剂含有甘氨酸，药物规格有1mg，2mg，5mg，可用注射用水，5%葡萄糖注射液，生理盐水注射液等溶解。pH为3左右，pKa为7.07，当pH4时可保持稳定24h。辛醇/水分配系数pH7.4时为17.9，与阿芬太尼的13.14接近。蛋白结合率为92%。对μ受体有很强的亲和力，但对于σ受体与κ受体亲和力很低，对非阿片受体无明显的结合。纳络酮为它的竞争性拮抗剂。 表2.几种阿片类药物非离子化比率、蛋白结合及脂容性比较［1］ 非离子化比率 蛋白结合 脂容性 吗啡 ＋＋ ＋＋ ＋ 哌替啶 ＋ ＋＋＋ ＋＋ 芬太尼 ＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋ 舒芬太尼 ＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ 阿芬太尼 ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋ 瑞芬太尼 ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋ 瑞芬太尼主要代谢产物为羧酸代谢产物-瑞芬太尼酸(图1)，此酸对μ、σ、κ受体亲和力相似，但结合强度仅为母体的1/800～1/2keo)为1.0～1.5min，但其短效作用非再分布到外周所致，而是由于瑞芬太尼化学结构为哌啶环上连接一个酯的结构，极容易被血液中和组织中的非特异性酯酶所水解，血浆浓度主要取决于输注速率；而与输注时间长短无关。单次注射浓度达峰时间为1.5min，而芬太尼与吗啡分别为3~4min和20min。 图1　瑞芬太尼及其代谢产物 2.2代谢(Metabolizing) 瑞芬太尼体内代谢首先是通过非特异性酯酶和组织酶进行脱酯］，然后以羧基酸代谢产物GR90291释放出来，该产物作用强度为瑞芬太尼的1/4600（猪体内），同时还有极小部分瑞芬太尼脱烷化。因为瑞芬太尼代谢与血浆胆碱酯酶活性无关，在酶缺乏的病人不需进行剂量的调整。瑞芬太尼易于通过胎盘，脐带静脉与孕妇动脉药物浓度比为0.88±0.78，脐带动静脉中浓度比为0.29±0.07，提示该药能在胎儿体内快速代谢。 2.3消除(Elimination) 应用大剂量的瑞芬太尼后廓清终末T1/2有改变，但相对于其他常用的镇痛药物，输注敏感半衰期(context-sensitive half time)比较恒定，均为3~5min。Dershwitz实测3h连续输注后瑞芬太尼与阿芬太尼的连续输注敏感半衰时间，结果如表3。且不受血浆胆碱酯酶功能的影响，同时不会干扰酯酶对于其它药物如琥珀胆碱(suxamethonium)或艾司洛尔(esmolol)的分解。而阿芬太尼廓清终末T1/2为60~120min。 瑞芬太尼在肺组织中的清除与血中的清除具有一定的相关性，与通过肺组织的血流有关，与药物的输注速度有关，而与瑞芬太尼输注的时间长短无关。小儿体外循环前后瑞芬太尼药代学参数除清除率上升20%以外其他没有明显改变。 表3 3h连续输注后瑞芬太尼和阿芬太尼的连续输注敏感半衰期 瑞芬太尼 阿芬太尼 实测连续输注敏感半衰时间(min) 3.2(0.9 47.3(12 模拟连续输注敏感半衰时间(min) 3 50~55 实测终末消除期（min） terminal elimination half-time 11.8(5.1 76.5(12.6 模拟终末消除期（min） 12~30 111 实测药效消失时间(min) pharmacodynamic offset 5.4(1.8 54.0(48 体内廓清率(ml/(kg(min)) 40~60 3~8 2.4药代学模型 对于瑞芬太尼药代动力学各有文献支持其为二室或三室模型。Michelsen等多中心研究显示瑞芬太尼药代动力学符合两室模型，清除与颁速率均与体重相关。瑞芬太尼起效快，分布容积小，清除速率快，终末T1/2约为8.8～40min，血脑平衡时间短，T1/2keo约为1±1min，单次给药约1.5min达峰。Drover的研究也支持二室模型的参数。 24例病人大于1min给予2～30μg/kg和20min连续输