肿瘤的发生的原因.docxVIP

现在虽然大多数研究人员认为肿瘤的发生是少数基因突变的结果，但是该假说面临很多困难：下面是根据大病毒学家和肿瘤学家peter duesberg的非整倍体假说总结的结果：目前关于肿瘤形成的原因有两种假说：基因突变假说和非整倍体染色体假说。为了进一步认识那一种假说更接近于真实情况和对肿瘤的各方面研究更具有指导意义，有必要对这两种假说进行具体分析。首先从基因突变和染色体变异对细胞表型的改变程度来分析。细胞表型是细胞内成千上万基因和其产物非线形作用的结果，符合非线形动力学特征，因此单个基因活性的增强或减弱甚至消失对整体的作用都很小或几乎不起作用，都由于其它成千上万基因的作用而被淹没，因此一些特定基因的变异不可能导致细胞新的表形出现，从而不可能是肿瘤产生的主要原因。相反，染色体的变化（非整倍体）可大规模改变细胞内基因的表达情况从而有可能改变细胞的生化反应类型，导致细胞新的表型出现，例如：Down综合征。而且只要细胞染色体变化达到一定限度就有可能产生肿瘤的各种表型，因此，染色体的变化可能是肿瘤产生的主要原因。下面进行具体分析：一、基因变异假说：基因变异假说认为肿瘤的产生是由于细胞内一些特定基因变异（癌基因激活和/或抑癌基因失活）积累的结果。这个假说现在已经被广泛接受，并且左右着整个肿瘤研究领域。但是此假说和其推论在逻辑和实验方面存在以下难以克服的缺陷：1 细胞的表型是细胞内网络性的生化反应的表现，参加反应的每个基因和其产物都受其上、下游酶活性的控制。以前人们认为细胞复杂的生物化学反应受一些特定的限速酶的控制，但是近25年复杂科学和生物化学的进展表明复杂系统并不受限速酶的控制，因为在细胞内这些蛋白酶的活性远远没有达到饱和状态。由于肿瘤基因变异假说的基础是的“限速酶”的存在，现在“限速酶”理论被复杂科学否定，因此肿瘤基因变异假说存在难以克服的缺陷。2 基因变异假说认为致癌因素都是通过基因突变导致肿瘤发生，但是现在发现许多化学物质不能引起基因突变却可以诱导肿瘤发生；3 肿瘤的最主要的特征是基因变异，即癌基因的激活和抑癌基因的失活。但是20多年的研究并没有发现肿瘤存在特定的基因变异；4 一些癌基因可以明显使体外培养的正常二倍体的细胞发生转化并能导致转基因动物发生多克隆性的肿瘤。但是直到现在在功能上还没有确定的证据表明存在任何变异的原癌基因可以直接诱发肿瘤产生。而且，虽然一些逆转录病毒确实可以使正常细胞转化，但主要依赖它的高表达启动子，另外病毒的生化反应3/4独立，它制造使细胞转化的蛋白质不依赖特定的前体蛋白和酶的作用，只需要宿主细胞对氨基酸和核苷酸的供应。这些特点细胞癌基因都不具备，可能是细胞癌基因不能独立转化正常细胞的一个原因。又因为由于这些逆转录病毒的宿主很有限，而且对某一物种来说也只能感染有限的几种细胞系，因此只是根据细胞癌基因和病毒癌基因之间序列的相似来推测细胞癌基因可以转化细胞的假设存在缺陷；5 肿瘤细胞表型不稳定是由于是癌基因和抑癌基因变异积累造成肿瘤细胞内数以千计的基因表达升高而同时其它上千基因表达下降的造成的。由于癌基因和抑癌基因变异的随机性，因此这些变异基因的随机组合可以在不引起细胞恶性转化的情况下也能产生异常的细胞表型。但是携带有一个或多个癌基因的商品动物除了个别动物发生肿瘤的危险性升高外，大部分可以多次传代而没有异常表型的出现；6 突变的发生是瞬间的事件，因此在致突变因素作用下细胞基因的变异会很快发生，最多这些细胞经过几次传代后特别的细胞表型就应当表现出来，因此细胞转化应当与致癌基因的突变几乎同时发生。但是在致癌因素作用后几年或数十年细胞才发生恶性转化；7 肿瘤细胞的表型应当与基因变异一样稳定。但大多数肿瘤表现为遗传型和表现型不稳定；8 肿瘤细胞应当是发生特定基因变异的二倍体细胞。但是除了由病毒直接转化的肿瘤外，所有的实体肿瘤都是非整倍体；9 假设单个癌基因的激活就可以导致肿瘤发生，那么就会出现原癌基因突变的几率相对较高而肿瘤的发病率却很低的矛盾。因为，人类的基因组的核苷酸总数是109，细胞每次分裂发生变异的几率最少是1/109，因此人的体细胞中含有变异癌基因的几率至少是1/109。又因为人体含有1014个细胞和到现在为止至少发现有60个癌基因并且它们的激活不是只有一种变异方式，因此在任何时候每个人发生肿瘤的几率比105大。但是实际上肿瘤发生率不超过5%。再假设肿瘤的产生需要多步变异（例如，大肠癌需要至少7个遗传变异事件），这样也产生了新的自相矛盾。假设正常的突变几率是1/109，那么大肠癌就不可能发生，因为大肠细胞只有1/1063[=（109）7]的癌变的几率。为了解释这些矛盾，再假设肿瘤细胞具有很高的突变几率，是基因变异集合体，但是事实上大多数肿瘤的突变率正常；只有少数肿瘤突变率中度增高；10 基因变异假说不能解释为什么一