骨髓基质细胞在白血病发病中作用.docVIP

骨髓基质细胞在白血病发病中作用【中图分类号】R733.7【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2012)05－0033－02 【摘要】白血病是起源于造血干/祖细胞瘤性转化的克隆性疾病，转化后的细胞的生存或增殖依赖于造血微环境中的调节信号。骨髓基质细胞是造血微环境的重要组成成分，通过与造血细胞密切接触、分泌细胞外基质和多种细胞因子参与造血调控。白血病骨髓基质细胞支持和保护白血病细胞；参与其增殖、分化及迁移；减少其凋亡及增强其耐药性等。现就骨髓基质细胞在白血病发生发展中的作用做一综述。  【关键词】骨髓基质细胞；白血病 白血病是一种造血系统的恶性疾病，在儿童和青少年恶性肿瘤中白血病死亡率居首位，严重威胁儿童的身体健康。白血病的治疗仍然是一个巨大的难点，化疗和造血干细胞移植和是常用的方法，前者由于其毒副作用大，耐药现象逐年增加；后者治疗费用极高，又往往受年龄与供着来源的限制，存在着排斥反应最终导致移植失败，因此临床上寻找更白血病有效的治疗方法迫在眉睫。骨髓基质细胞是造血微环境的主要成分，分泌细胞外基质和多种细胞因子，在在造血调控中起着重要作用。同理，异常的骨髓基质细胞对恶性克隆造血实质细胞的选择、增殖、分化甚至迁移也发挥着重要作用。深入研究骨髓基质细胞的功能及它与白血病复发、耐药等之间的关系，为寻找白血病治疗药物新靶点提供新思路。 1.骨髓基质细胞 骨髓造血微环境(hematopoietic inductive microenvironment,HIM)是造血干细胞赖以生存的“土壤”，其最主要的支柱是骨髓基质细胞（bone marrow stromal cells,BMSCs）。BMSCs分泌细胞外基质（extracellular matrix,ECM）与多种细胞因子,通过与造血干细胞直接接触来参与造血调控，无论是在生理状态下还是在应激条件下，其结构和功能的完整性对于保护机体造血的稳定性具有十分重要的作用［1］。德国病理学家Cohnhein 在1867年首次提出骨髓中存在有非造血实质细胞的干细胞，1976年Friedenstein等［2］首次报道从骨髓中分离出克隆源性的基质细胞，并证实了它是一类具有自我更新能力的干细胞，所占的比例相当小，在骨髓有核细胞中所占的比例约为1/10万。BMSCs既能产生造血刺激因子，也能产生造血抑制因子［3］，使得造血调控维持动态平衡。骨髓基质细胞通过与造血细胞密切接触而起到支持和营养造血实质细胞的作用，通过粘附分子受体与配体相结合二者相互粘附，产生一系列细胞反应与调节信号的传递，调控造血干/祖细胞归巢、移行及向外周血的释放。正常的BMSCs具有部分免疫监视功能,可通过Fas/FasL系统发挥抗白血病作用,抑制了白血病细胞的生长［4］。正常BMSCs诱导白血病细胞“G0/G1”阻滞，使其处于相对静息状态下，从而避免了细胞毒药物的杀伤作用，这也是引起白血病复发的主要原因之一。 2.骨髓基质细胞参与白血病发病的主要途径 2.1 GJIC 间接连接细胞间通讯（gap junction interacetlular communication，GJIC）允许细胞间代谢产物、离子及小信号分子物质（如环核苷酸和肌醇衍生物等）通过，是相邻细胞间进行物质交换和信号传递的主要方式。这些细胞间通道是由独特的结构单元缝隙连接蛋白(Connexin,Cx)构成，Cx又由多基因家族编码而成，并作为胞膜蛋白存在于多细胞生物以内，通过相互间的GJIC调节其生长发育，保持机体内稳态。BMSCs参与造血调控的手段主要是通过基质细胞间，基质细胞与造血细胞间频繁的信号传导得以实现。Cx43蛋白在绝大多数的造血组织中均有表达，由它所构成的GJIC是BMSCs之间进行交流和小分子信号传递的主要方式［5］。研究发现，Cx43介导的GJIC存在于骨髓基质细胞、基质细胞与造血细胞之间［6］。国内外研究表明，Cx43介导的GJIC是骨髓基质细胞参与造血调控的重要条件。恶性肿瘤的发生发展可能与Cx蛋白基因表达缺陷、GJIC功能抑制有关［7］，而且Cx43蛋白表达量与肿瘤恶性程度及转移能力呈负相关。国内有文献报道［8］，急性白血病BMSCs中Cx43含量较正常及化疗完全缓解后明显减低，GJIC的功能也明显减弱。刘耀等［9］通过将外源性Cx43转染到Cx43表达缺陷的白血病BMSCs中，并证实了其上调了BMSCs之间的GJIC功能。除此之外，与白血病BMSCs共培养的Jurkat细胞在甲氨蝶呤作用下的存活率较单纯培养的Jurkat细胞存活率明显下降，而凋亡率明显提高。上调白血病BMSCs之间GJIC功能从而逆转了骨髓微环境对白血病细胞的保护效应，提示Cx43介导的GJIC可能与白血病的发生、