希罗达联合来曲唑治疗耐药转移性乳腺癌疗效观察.docVIP

希罗达联合来曲唑治疗耐药转移性乳腺癌疗效观察摘 要 目的：观察希罗达联合来曲唑治疗对蒽环类药物耐药的转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。方法：30例经蒽环类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者接受希罗达联合来曲唑治疗。结果：30例患者中20例客观有效，其中5例完全缓解，15例部分缓解，另有6例病情稳定。中位缓解时间12.2个月，疾病进展时间11.1个月。平均生存时间为19.5个月。最常见的不良反应：恶心、呕吐、消化道反应、骨痛、手足综合征。结论：希罗达联合来曲唑治疗对蒽环类药物耐药的转移性乳腺癌，疗效高于希罗达单药组，安全性好，该化疗方案值得研究。 关键词 肿瘤治疗 希罗达 来曲唑 转移性乳腺癌 蒽环类药物 资料与方法 一般资料：30例患者经病理证实为乳腺癌；其中浸润性导管癌22例，单纯癌6例，髓样癌2例；既往均经蒽环类药物和紫杉醇类化疗；患者年龄42~61岁，平均51岁；绝经前9例，绝经后21例。Karnofsky评分30~90分。30例患者中有两个器官或部位转移者14例，3个器官部位转移者9例，4个器官部位转移者7例。 治疗方法：30例经蒽环类药物治疗或紫杉醇类药物治疗过的转移性乳腺癌患者，接受21天为1个周期的方案，希罗达每日2510mg/m?2，每日分2次，口服14天，7天为1个周期，4~6个周期为1个疗程，来曲唑2.5mg/次。本组服用6个月为1个疗程，每个月复查血常规和生化指标。 疗效评价标准：每2个周期化疗后做影像学复查及肿瘤病灶测量，按照WHO抗肿瘤药物客观疗效，不良反应标准评价，疗效评价为安全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、疾病进展(PD)、总有效为CR+PR。中位缓解时间(生存最短时间与最长时间的中间值)，疾病进展时间(疾病发展的平均时间)，平均生存时间(所有病例生存时间的平均值)。 结 果 临床疗效：30例患者中20例(48%)为客观有效，其中5例(16.7%)为CR，15例(50%)为PR，另有6例(20%)SD，PD4例(13.3%)，中位缓解时间12.2个月，疾病进展时间11.1个月，平均生存时间为19.5个月，临床获益患者(CR+PR+SD)共26例，占86%，临床获益患者在停药1个月后再次确定疗效。30例患者在接受希罗达联合来曲唑治疗的主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状14例(46.7%)，程度Ⅰ~Ⅱ度骨痛5例(16.7%)，手足综合征11例(36.7%)一般程度轻，可耐受，无Ⅲ~Ⅳ度不良反应发生。 讨 论 希罗达是一种新一代选择性肿瘤内激活的5氟尿嘧啶前体药物，在肠道以原药形式快速吸收，其作用主要通过三重酶活化反应完成。第1步，在肝内经羧酸脂酶水解，产生5’-DFUR；第2步，通过肝脏和肿瘤组织中的胞苷磷酸化酶生成5’-DFUR；第3步由5’-DFUR胸苷磷酸化酶(TP)催化成5FU，从而具有细胞毒活性。在肝脏和肿瘤组织内被代谢为有抗肿瘤活性的5FU。胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)是希罗达活化过程中的最后一个酶，TP在肿瘤组织中浓度较高，尤其在增殖活性高的乳腺癌中浓度明显高于正常组织，尤其是对化疗不敏感的乏氧区活性更高，所以希罗达具有独特的抗肿瘤作用，以及对正常组织毒性较小的高选择性。研究证实了希罗达的肿瘤选择性：纳入了19例结肠癌患者，在肿瘤切除前给予希罗达每日1250mg/m?2 ，每日2次，持续5~7天口服。结果显示，给予希罗达后肿瘤组织中5FU浓度是临近正常组织的3倍，是血浆内浓度的21倍。希罗达经体内代谢后最终活性产物是5FU。5FU持续静脉给药能增加疗效，口服希罗达能有效模拟5FU持续静脉给药的作用效果，用药形式为口服，较静脉用药更便捷，并发症少。同时由于其高选择性的作用机制，在最大治疗剂量时仍能耐受良好。研究还发现，在增殖活性高的乳腺癌中，TP的活性较高。可见希罗达在肿瘤尤其是乳腺癌治疗中具有明显优势。 FDA批准希罗达用于进展期乳腺癌的化疗，包括一些对蒽环类、活紫杉类、醇类药物耐药的病例。对于经典方案治疗耐药的转移性乳腺癌患者，希罗达单药治疗有效率可达30%，中位缓解时间6.9个月，疾病进展时间4.2个月，平均生存时间为11.5个月。管忠震等报告，在中国进行的希罗达对晚期乳腺癌二线治疗的结果，有效率为37.31%，其中CR占5.97%。由于希罗达对晚期乳腺癌患者单药治疗有效率高，安全性好，骨髓抑制发生率低。来曲唑为新一代代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物。来曲唑通过抑制芳香化酶使雌激素水平下降，从而清除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，来曲唑不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数，