药理学g131第十三章新药设计与开发.pptVIP

第十三章　新药设计与开发 　Drug Design and Discovery 第一节　药物作用的生物学基础 Biological Basis for Drug Action 药物化学学科的发展 药物分类 ..根据分子水平上的作用方式,分成 ..非特异性结构药物 –（Structurally Nonspecific Drug） ..特异性结构药物 –（Structurally Specific Drug） 非特异性结构药物 ..药理作用与化学结构类型的关系较少 ..主要受药物的理化性质的影响 –全身麻醉药 ..化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 ..影响作用: 脂水（气）分配系数 特异性结构药物 ..依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系 ..活性与化学结构的关系密切 ..作用与体内特定的受体的相互作用有关 药物和受体 ..受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力 ..该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物 –药物或拟似天然的底物产生效应 –或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应 受体 区别的本质 非特异性结构药物 不与受体结合 特异性结构药物 与受体结合 药物的基本结构 ..同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性 ..同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构 ..药效结构（Pharmacophore） Pharmacophore (pharmacophoric pattern) ..A pharmacophore is the ensemble of steric and electronic features that is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a specific biological target structure and to trigger (or to block) its biological response. ..The pharmacophore can be considered as the largest common denominator shared by a set of active molecules. 一、药物作用的生物靶点 ..与药物结合的受体生物大分子 ..现通称为药物作用的生物靶点 靶点的种类 ..受体 ..酶 ..离子通道 ..核酸 –存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内 已发现的药物靶点 总数近450个 –不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点 受体靶点占绝大多数 1. 以受体为靶点 ..药物与受体结合才能产生药效 ..理想的药物必须具有高度的选择性和特异性 ..选择性 –药物对某种病理状态产生稳定的功效 ..特异性 –药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用， –药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。 Receptor ..A receptor is a molecule or a polymeric structure in or on a cell that specifically recognizes and binds a compound acting as a molecular messenger (neurotransmitter, hormone,lymphokine,lectin, drug, etc.). 作用于受体的新药 ..绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂 –洛沙坦、依普沙坦 ..治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂 –丁丙诺啡、布托啡诺 ..中枢镇痛的阿片受体激动剂 –阿芬他尼 ..a-受体激动剂 –白三烯 ..抗过敏性哮喘 –普仑司特和扎鲁司特 ..LT受体拮抗剂 受体的亚型及新受体 ..降低药物毒副作用作出了很大的贡献 ..肾上腺能受体 α1、α2、βl、β2、β3亚型 ..多巴胺受体 Dl、D2、D3、D4、D5亚型 ..阿片受体 μ、κ、σ、δ、ε亚型 ..组胺受体 H1、H2、H3亚型 ..5-羟色胺受体 5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、 5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型 孤儿受体（orphan receptor） ..编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基 ..应用逆向分子药理学（reverse molecular pharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型 –为新药开发提供了更多的有效手段 2.