角质细胞生长因子2及其在皮肤科中应用.docVIP

角质细胞生长因子2及其在皮肤科中应用角质细胞生长因子-2(keratinocyte growth factor-2,KGF-2)是成纤维细胞生长因子家族的一员,其生物学功能研究结果显示:KGF-2 在体外不仅能够促进角质细胞的生长和增殖,而且对其凋亡具有抑制作用,还对细胞的移行具有影响。动物模型研究表明,KGF-2在促进皮肤创口愈合,预防放疗引起的粘膜炎,以及治疗溃疡和肠炎等方面都有显著疗效[1-2],这些提示该蛋白质可以作为生物美容的新成员,将其应用于美容化妆品行业中,将是一种新的尝试。 1KGF-2 的发现、结构、来源及生物学特性 人KGF-2 cDNA由Emoto等[3]于1997年首次从人的肺中克隆,是成纤维细胞生长因子(FGFs)家族中的一员,因与角质细胞生长因子(KGF,又称FGF-7) 在结构上有54%的序列同源性以及来源、性质和作用方式上的相似性,故又被称为KGF-2。KGF-2基因位于染色体的5p12-p13区域,其编码的蛋白质与小鼠KGF-2的同源性高达95.6%,是由208个氨基酸组成的单体,其N端是由39个疏水氨基酸组成的信号肽序列,成熟蛋白含169个氨基酸(40～208aa),理论相对分子质量为19.3×103[4]。KGF-2主要是由成纤维细胞及其他间充质来源的细胞分泌,如成纤维细胞、损伤修复中的肉芽组织以及上皮组织周围的γδT 细胞均可分泌KGF-2。此外,上皮组织的损伤还可上调KGF-2的表达。成纤维细胞生长因子的受体包括四种类型,即FGFR1～FGFR4。KGF-2可以高亲和力特异结合于FGFR2的剪切变异体FGFR2-Ⅲb,尚可以较低亲和力结合于FGFR1剪切变异体FGFR1-Ⅲb。这两种受体都特异性地表达于上皮细胞表面,同为跨膜蛋白质,主要由3个部分组成,即胞外段、跨膜区和胞内段。胞外段为配体结合区,包括2或3个免疫球蛋白样功能区。KGF-2与这两种酪氨酸激酶型受体结合后,通过激活特定的信号通路以间充质-上皮相互作用的方式发挥其生理功能。KGF-2对所有内胚层及外胚层上皮特异性作用的发挥还依赖于其与肝素及硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG) 的亲和力。KGF-2 通过作用于硫酸乙酰肝素(HS)链的特异部位,选择性形成FGFR-KGF-2-HS复合体调节自身在作用部位的浓度和信号传递,KGF-2通过HSPG 的介导,特异性地作用于上皮细胞。KGF-2充当上皮-间质相互作用的重要信号, 因而是多种器官发育各个阶段所必需的形态发生因子,如肺-支气管、胰腺、皮肤、肾脏、前列腺、四肢等,并对多种组织器官内胚层上皮和外胚层上皮的损伤修复过程起决定性作用[5]。 2 KGF-2 与受体 KGF-2 有两种细胞膜表面受体:FGFR1Ⅲb和FGFR2Ⅲb。KGF-2与FGFR2Ⅲb的亲和力很高,而与FGFR1Ⅲb的亲和力很低,只有在高浓度KGF-2存在时才与FGFR1Ⅲb结合。FGFR1Ⅲb在许多类型的细胞中都表达,但对其介导的KGF-2的生物学作用仍不清楚。FGFR2Ⅲb仅在上皮细胞中表达,是KGF-2的主要受体,KGF-2的众多重要的生物学功能主要是通过FGFR2Ⅲb介导的信号转导途径完成。FGFR2 Ⅲb基因敲除鼠表现出KGF-2基因敲除鼠类似的发育缺陷和特征[6]。KGF-2与受体结合后, 促使受体胞内的C端酪氨酸残基磷酸化,磷酸化的受体具有了酪氨酸蛋白激酶活性,并与一系列靶蛋白发生作用, 引发信号级联反应, 发挥生物学功能。Brian等[7]获得了人KGF-2与其受体FGFR2Ⅲb复合物的晶体结构。对KGF2-FGFR2Ⅲb结构模型的分析表明KGF-2与受体在D3的选择性剪接区的作用界面上形成了大量特定的相互作用,表明这一作用界面对KGF-2与FGFR2Ⅲb亲和力和结合特异性起到了决定性作用。同时,KGF2-FGFR2Ⅲb 结构模型也揭示了KGF-2与FGFR2Ⅲb之间众多的特异相互作用,以及参与这些相互作用的氨基酸残基。 3KGF-2 在正常组织中的生理功能 KGFs亚家族目前有两个成员,即KGF-1(即FGF-7)和KGF-2 (即FGF-10),它们功能极为相似。KGF-2具有促进上皮细胞生长和增殖的特异性作用,具有很多重要的生物学功能。在个体发育过程中,KGF-2参与并调控多种组织和器官的形成和分化[8]。 3.1 KGF-2在组织、器官中的研究:Kinoshita等在正常鼠粘膜结缔组织中检测到KGF mRNA的表达,KGF-2受体仅在胃粘膜深层上皮中表达。李红等[9]从体外受精-胚胎取卵的卵泡液中分离出颗粒细胞体外培养,在KGF-2诱导下显示人卵泡颗粒细胞内的Ca2+和DNA呈显著增加。表明促进了颗粒细胞的生长,参与了调控卵泡的发育。 3.