新型抗肿瘤微管抑制剂ig-105的体外代谢及药物相互作用-药学学报.pdfVIP

型抗肿瘤微管抑制剂IG-105 的体外代谢及药物相互作用的研究 * 庞晶，胡辛欣，王跃明，李聪然，杨信怡，刘宗英，胡来兴，宋丹青，李卓荣，游雪甫 ， 蒋建东* （中国医学科学院医药生物技术研究所，抗感染药物研究北京市重点实验室，北京 100050 ） 摘要：N- （2,6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9- 甲基咔唑-3-磺酰胺（IG-105 ）是 全新结构的小分子微管解聚合剂，在体外和动物实验中显示出较 的抗肿瘤活 性。为了解 IG-105 的代谢性质并评价代谢性药物相互作用可能性，使用混合人 肝微粒体（HLMs ）和重组 CYP450 同工酶 （rP450s ）研究参与 IG-105 生物转 化的药物代谢酶，利用液相色谱-静电场轨道阱质谱 （HPLC-Orbitrap-MS ）鉴定 可能的代谢产物，并评估IG-105 对 5 种主要 CYP450 酶的抑制作用。结果显示， IG-105 可以被包括 CYP1A2 、CYP2B6 、CYP2C9 、CYP2C19 、CYP2D6 、 CYP3A4 和 CYP3A5 在内的多种P450 酶代谢，其中IG-105 的代谢最有可能是 由CYP1A2、CYP2B6 、CYP2C19 和 CYP3A 介导的；脱甲基化是 IG-105 最主 要的I 相代谢反应，鉴定出3 种代谢产物（M 1~M3）；同时IG-105 对CYP1A2、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A 具有一定的抑制作用，IC50 值分别为 6.4、23.64 、0.39、1.4 和 3.14 mol•L-1 。结果表明，IG-105 的生物转化涉及多 个酶途径，当与其他药物合用时，由于其他药物抑制某种 P450 酶的活性而使 IG-105 代谢受阻从而引起毒副作用的风险较低；同时，IG-105 对 CYP1A2 、 CYP2D6 和 CYP3A 具有中 抑制作用，对 CYP2C19 具有较强的抑制作用，因 此与主要被这些酶代谢的药物合用时应格外注意药物相互作用，避免毒副作用。 关键词：IG-105；抗肿瘤；体外代谢；药物相互作用 中图分类号: R945 文献标识码: A 文章编号: 收稿日期: 2017-05-10; 修回日期: 2017-05-18. 基金项目：国家自然科学基金委创新群体），北京市科技专项（Z141102004414065 ， Z151100000315029 ）. *通讯作者Tel/Fax ： 86-10， E-mail ：xuefuyou@ ，jiang.jdong@163.com In vitro metabolism and drug-drug interaction potential of IG-105, a novel antimicrotubule agent PANG Jing, HU Xin-xin, WANG Yue-ming, LI Cong-ran, YANG Xin-yi, LIU Zong- ying, HU Lai-xing, SONG Dan-qing, LI Zhuo-rong, YOU Xue-fu*, JIANG Jian- dong* （Beijing Key Laboratory of Antimicrobial Agen ts and Department of Pharmacology, Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China ） Abstract: IG-105, N-(2,6-dimethoxypyridine-3-yl)-9-methylcarbazole-3- sulfonamide, a novel antimicrotubule agent, showed potent anticancer activity in a variety of human tumor