胰高血糖素样肽-1对心血管系统保护效应.docVIP

胰高血糖素样肽-1对心血管系统保护效应[摘要] 糖尿病患者的高糖、高脂状态可直接影响心血管系统，引起心血管并发症，且目前的治疗方法不能完全防止血管并发症的发生，严重危害患者的生命健康。近年来，随着对胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）越来越深入的研究，部分药物应用于临床，研究者们发现GLP-1不仅具有降糖作用，还可以减轻体重、改善血脂，达到直接或间接的心血管保护效应。目前GLP-1对心血管的效应愈来愈受到学者们的关注，本文对GLP-1的心血管保护效应从直接作用，间接作用，及临床应用方面进行综述。 [关键词] 胰高血糖素样肽-1；血管内皮细胞；糖尿病；心血管系统 [中图分类号] R977[文献标识码]Ａ [文章编号]1673-7210（2011）07（c）-005-03 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰素，主要由远端小肠和结肠内的L细胞，在食物的刺激下分泌。GLP-1与受体结合后，信号通过腺苷酸环化酶和蛋白激酶A进行传递，发挥多种生物学效应，例如：促进胰岛素分泌、保护胰岛功能、减肥、改善血管内皮功能等。GLP-1受体不仅在胰岛的α和β细胞上表达，还广泛表达于胃小凹、小肠黏膜、心、肺及中枢神经系统等[1]。 人们最早发现的GLP-1生物学效应是其促进胰腺的胰岛素分泌，且呈葡萄糖浓度依赖性。正常人进食后，GLP-1分泌增加，迅速刺激胰岛素分泌，有效降低血糖，当血糖恢复正常时，GLP-1就不再刺激胰岛素分泌。这种葡萄糖浓度依赖性是GLP-1类似物在治疗2型糖尿病方面，不增加低血糖发生率的原因之一[2]。随着研究的深入，研究者们发现GLP-1不仅可以促进胰岛素分泌，同时还可以作用于胰岛α细胞，在高血糖时抑制胰高血糖素分泌的作用[3]，这种抑制作用也呈葡萄糖浓度依赖性。当血糖浓度下降至正常水平时，GLP-1抑制胰高血糖素分泌的作用也减弱。近年还证实GLP-1可以通过激活蛋白激酶B（PKB），抑制糖毒性诱导的β细胞凋亡，促进β细胞增殖分化[4]。 GLP-1在肝脏、骨骼肌和脂肪组织中的作用主要是合成代谢。大量研究证实，GLP-1可以抑制肝糖原的输出和促进外周组织对葡萄糖的利用，而且不依赖胰岛素和胰高血糖素的分泌[5]。除了以上的降血糖作用外，GLP-1还对心血管有益处，包括舒张血管、降压以及内皮细胞保护功能等。 1 GLP-1的心血管保护机制 糖尿病血管并发症是糖尿病致死的主要原因[6]，研究发现GLP-1对心血管的保护效应是通过间接和直接作用改善心血管功能的。 1.1 GLP-1对心血管的间接作用 1.1.1 减轻体重超重和肥胖是2型糖尿病心血管事件的重要危险因素，GLP-1作为一种厌食信号肽，可以通过对胃肠道和中枢神经系统的调节达到减少摄食，减轻体重，间接提供心血管益处。一方面，食物进入肠腔后，刺激肠道的L细胞，引起GLP-1的释放，GLP-1参与所谓的“回肠制动”效应，减慢胃蠕动和减缓食物向具有吸收功能的小肠节段运动。另一方面，GLP-1受体在下丘脑外侧核、背内侧核和腹内侧核都有表达，而这些区域是人体的进食调节中枢，因此，GLP-1与其受体结合，可能发挥介导食欲下降的作用。一些研究人员将GLP-1直接注射入啮齿类动物的背内侧核和室旁核以及下丘脑两侧区域，可以使空腹状态的动物进食量减少，其减少的程度则与使用药物的剂量有关[7]。Zander等[8]研究显示，2型糖尿病患者接受GLP-1治疗6周后，除了可以明显改善血糖水平以外，体重平均减轻约1.9 kg，这可能是胃肠道和中枢神经双重调节的结果。一项对胃旁路术后患者的研究发现，术后空腹或进食后血GLP-1的水平较术前显著升高，患者的食欲明显下降，因此推断这类患者食欲的下降可能与GLP-1有关。由于GLP-1对胃蠕动的抑制作用要依靠完整的迷走神经，当支配胃的迷走神经被切断后，这种抑制作用将显著减低[9]。因此，胃旁路术患者中，血GLP-1水平的升高不仅通过胃动力的变化而抑制食欲，而且与GLP-1作用于中枢神经系统调节食欲有关，也就是通过胃肠道和中枢神经双相调节食物的摄取。 1.1.2 降低血糖现已证实，高血糖可以诱导血管内皮细胞凋亡，影响血管内皮功能[10]。长期的高血糖可以诱导线粒体产生过多的超氧阴离子，从而促进或激活糖氧化、脂肪氧化、体内糖基化蛋白质的氧化等，这些物质都可以导致机体氧自由基的生成增多，而氧自由基可以与一氧化氮（NO）反应，使NO灭活，影响血管内皮舒张功能。同时，高血糖可以使二脂酰甘油升高，抑制NO合成酶的活性，使NO的合成减少，并能抑制由NO介导的环磷鸟苷生成，而引起血管舒缩功能的改变。于是，血糖控制是否良好，可以直接影响血管内皮的舒张功能和分泌功能。一项人