SWISNF染色质重塑复合物在非小细胞肺癌中调控基因沉默及KEAP1-NRF2-ARE信号通路的分子机制研究.pdf

IIIII I IIIIII IIII I II IIl Y291 1287 博士学位论丈 SWI／SNF染色质重塑复合物在非小细胞肺 号通路的分子机制研究 博士研究生：宋述杰 指导教师：张积仁教授郑燕芳教授 摘要 研究背景和目的： 肺癌是世界上最常见和严重危害人体健康和生命的恶性肿瘤之一，尽管现代 医学飞速发展，其发病率和死亡率仍居高不下。世界卫生组织(WHO)根据其 生物学特征和临床治疗规范分成两大类，tBl,细胞肺癌矛lJ4,细胞肺癌，其中非 小细胞肺癌占肺癌总数的85％以上。对于大多数的恶性肿瘤，如果早期发现， 其预后往往良好，但如果晚期发现，则预后较差。同样，尽管肺癌的个体化综 合治疗取得可喜的进步，转移性肺癌病人的预后仍不乐观，5年生存率小于 15％。一方面是由于缺乏有效而经济的早期诊断手段，另一方面是肺癌的分子 发生机制仍需进一步阐明。因此，在分子层面加强对非小细胞肺癌的认识，并 能应用在临床诊断、治疗和预测预后上，吸引了众多科研工作者的关注。在过 去的25年里，学者发现了一些在肺癌发生发展中起重要作用的分子遗传学变 变。另外，有些基因虽然没有突变，但在非小细胞肺癌中无法表达，例如， P16ⅢK4A和CDHl在表观遗传学上的基因沉默也在肺癌的发生发展中扮演重要的 角色。一项发现4个基因的甲基化与非小细胞肺癌预后相关的临床研究更加强 调了表观遗传学机制在非小细胞肺癌的发生发展中起重要作用。 万方数据 摘要 SWI／SNF复合体是存在于真核生物和原核生物的一种进化保守的染色质重 力动员核小体，重构染色体，从而调节靶基因的转录。SWI／SNF复合体亚单位 或者与抑癌基因协同作用。SWI／SNF复合体广泛参与各种生物过程，包括基因 转录，细胞周期调控和细胞分化等。SWI／SNF染色质重塑复合物在肿瘤发生发 展过程中的机制仍然未知，其研究己经成为一个热点领域。其缺失致肿瘤作用 的机制可能与DNA修复过程，调控细胞周期，转录调控以及核小体的占位相 关。最近的二代测序技术发现肿瘤组织中广泛存在SWI／SNF复合体成员的突 BRGl和ARIDlA的突变率根据研究的不同介于10-20％之间。因此，这强调了 SWI／SNF复合体在肺癌发生发展中的作用亟需阐明。 NRF2(NF．E2．related leueine 一个进化上保守的basic 分器官，其主要功能是作为转录因子，能激活大约200个基因对抗氧化应激对 机体的损害。NRF2主要受KEAPl调控。在生理条件下，NRF2主要存在与细 胞质中，KEAPl的Kelch结构域与其ETGE和DLGmotif结合，相比DLG motif，KEAPl与ETGEmotif的亲和力更强，根据以上观察，McMahon和 motif结 motif(1atch)进入一个临近未被结合 合(hinge)，一旦相互作用建立，DLG 泛素连接酶复合体精确调控NRF2在细胞内的水平，并保持其在生理条件下低 水平表达。在氧化应激的条件下，KEAPl的几个半胱氨酸残基可被共价修饰， KEAPl构象发生改变，导致NRF2从低亲和力的DLG