高脂饮食对大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放素水平影响.pdfVIP

综述 下丘脑CRH、糖皮质激素与肥胖及 胰岛素抵抗的关系 邱伟民 综述 李丹清 审校 胰岛素抵抗(Insulin 基础，肥胖(尤其是内脏型肥胖)是IR的重要因素…，在胰岛素抵抗及 肥胖个体中，其血清皮质醇浓度增高【2J。而在皮质醇浓度增高的个体， 其临床表现为内脏型肥胖伴IR及糖代谢紊乱。有研究表明，亚临床皮质 醇增多症患者与2型糖尿病的发病有明显的相关性13】，在动物实验已经 证实，将双侧肾上腺切除后，大鼠将不会发展为IR和2型糖尿病。由此 一、GC与IR 胰岛素的主要效应器官是肝脏、骨骼肌及脂肪组织。胰岛素的主要 生理效应包括以下几方面：l、葡萄糖的摄取、糖的氧化及贮存；2、促 进蛋白质的合成、促进脂肪合成；3、抑制糖异生、抑制脂肪分解和酮体 的生成等。IR指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即机 体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。IR和胰 岛素分泌缺陷是普通2型糖尿病发病机制的两个要素。目前认为，胰岛素 抵抗很可能是环境因素与遗传背景共同交织作用的结果。肥胖、高脂高 糖饮食等生活和环境因素在胰岛素抵抗的发生中起作用。另外，体内一 些拮抗胰岛素的激素的增多也严重影响了胰岛素的生物活性，包括GC、 甲状腺激素、胰升糖素、儿茶酚胺、生长激素、瘦素等。其中，GC是一 种重要的胰岛素的反调节激素，影响机体对胰岛素的敏感性。 1．糖皮质激素的生理作用 糖皮质激素是肾上腺皮质中层束状带细胞分泌的一种亲脂性激素， GR)介导而 主要经细胞质内的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor 发挥作用。它对物质代谢的作用主要如下： 1．1通过抑制GLUT．4而减少外周组织摄取葡萄糖，并减少细胞对糖 的利用；增强肝脏糖异生和糖原合成过程中所需酶的活性加速糖异生和 肝糖的生成和输出速度； 1．2对不同部位的脂肪细胞代谢存在差异，分泌过多时，可引起躯 体脂肪异常分布如项背分布曾多，四肢减少： 1．3抑制肝外组织的DNA合成，使肝外组织RNA与蛋白质合成均受 。到抑制，同时蛋白质分解加速：在肝内，GC能加速RNA和蛋白质的合成。 2．GC与IR 血浆GC如何降低胰岛素敏感性的完整机制尚不明了，可能是多方 面多位点的综合作用。GC的主要作用还是拮抗胰岛素对碳水化合物、脂 肪以及蛋白质的代谢，同时，肝脏、骨骼肌及脂肪组织也是其主要作用 位点。它能够促进肝脏的糖异生，加速骨骼肌中氨基酸和脂肪组织中脂 肪酸、甘油的释放。其促糖异生作用与其增强糖异生过程的限速酶．烯醇 化酶的表达有关【4J。此外，它还可抑制葡萄糖转运因子4(GLUT．4)向 细胞膜的转位，使机体对外周葡萄糖的摄取和利用都降低【5】。GC对代 谢物质的直接作用可升高血糖，促进脂解，升高血浆游离脂肪酸和甘油 三酯水平，引起胰岛素抵抗。研究还发现，GC能抑制葡萄糖刺激胰岛素 的释放16]，对胰岛B细胞具有直接作用。有研究通过转基因技术使实验 大鼠的胰岛B细胞过度表达糖皮质激素受体，与对照鼠比较，转基因鼠 的葡萄糖．6．磷酸酶活性增加70％，而胰岛素释放则降低30％【．71。因此， GC可通过直接拮抗胰岛素作用和抑制胰岛素释放而使糖脂代谢紊乱，降 低胰岛素敏感性。 此外，新近研究发现，GC代谢产物再循环产生糖皮质激素的过程， 主要是在内脏脂肪组织进行的，局部生成的GC从静脉直接进入肝脏产生 生物学效应。GC代谢产物的再循环生成GC的过程是由11．D羟类固醇脱氢 1 1．[3HSD2。11．pHSDl主要分布在胰岛素靶组织，如肝脏、脂肪和脑； 并且阻止氢化可的松和受体结合；而11．13HSDl能将可的松转化为氢化可 的松，并保证后者与受体的有效结合。所以11．13HSD的活性以及其亚型 之间的比例调节着体内氢化可的松和可的松的比例。在对啮齿类动物的 研究发现，内脏脂肪组织11．13HSDl的增多和GC的局部生成增多在IR的发 展中起重要的作用[8-10】。在人类，内脏脂肪组织1 1的增多与肥胖