外阴上皮内非瘤样病变病因学探究进展.docVIP

外阴上皮内非瘤样病变病因学探究进展【摘要】 外阴上皮内非瘤样病变是女性外阴皮肤和黏膜组织发生色素改变和变性的一组慢性疾病，包括外阴硬化性苔藓、鳞状上皮增生及其他皮肤病。可以发生在任何年龄，目前多报道与免疫、炎症、细胞凋亡与增殖、遗传及局部环境有关。临床治疗外阴上皮内非瘤样病变的目的主要是缓解症状，多采用局部用药及物理治疗的方法，逆转病理改变，阻止其进一步发展，尚无根治方法，明确其病因显得尤为重要，本文拟从病因学角度深入展开探讨，为更有效治疗外阴上皮内非瘤样病变提供依据。 【关键词】 外阴白色病变； 病因； 研究进展 外阴上皮内非瘤变为女性外阴皮肤和黏膜组织发生色素改变和变性的一组慢性疾病，包括外阴硬化性苔藓（lichen sclerosus of vulva，LS）和鳞状细胞增生（squamous hyperplasia，SH）及其他外阴皮肤病。由于外阴硬化性苔藓和鳞状细胞增生患者的外阴皮肤黏膜多呈白色，故也称为外阴白色病变。LS是以外周、肛周皮肤萎缩变薄为主要特征的疾病，是最常见的外阴白色病变。SH曾称为增生性营养不良，是以外阴瘙痒为主要症状，鳞状上皮细胞良性增生为主的外阴疾病[1]。两种病变皮肤出现色素减退变白、剧痛、皲裂及溃疡等，治疗困难，易复发，给患者带来很大的痛苦，是妇科的一种常见疾病。国内外学者对其进行了深入的研究，现对其可能相关病因进行阐述。 1 免疫因素 皮肤是人体最大的、最重要的器官之一，是具有免疫功能并与全身免疫系统密切相关的外周淋巴器官。细胞免疫和体液免疫共同参与外阴白色病变的发病过程。国外学者Scrimin F等[2]在LS患者血清免疫学研究中，发现血清游离淋巴细胞CD3和CD4数量明显降低，少部分的患者表现出T细胞免疫缺陷的血清学证据。Tchorzewski等[3]研究发现，LS患者病损区CD4+、CD25+的抑制性T细胞增多，外周血淋巴细胞产生的白细胞介素10（IL-10）增多，外周血粒细胞产生的反应氧中介物（ROI）减少。认为LS病变是由以上变化导致抑制效应的结果。其受累皮肤发生炎性浸润，特征是CD3+、CD25+活化T细胞减少，可能是由于生物活性下调自分泌缺损所致。Regauer等[4]研究发现，总T细胞-DNA中存在着低比率的单克隆重排T细胞受体γ-链基因（TCR γ-DNA），提示LS可能存在局部免疫失调，国内学者武昕等[5]研究发现CD4+ T在SH和LS中的表达均明显低于正常外阴皮肤，CD8+T在LS中的表达明显高于正常外阴皮肤和SH，提示LS因免疫应答过度，造成局部组织细胞的破坏，LS为一种自身免疫性疾病。大量报道证实了患者多合并其他自身免疫疾病，近期Kazandi M等[6]研究发现，在确诊为LS的患者中，18.2%的患有甲状腺疾病、7.3%的患有糖尿病、6.09%的患有哮喘、6.09%的患有其他自身免疫疾病，而在这些疾病中，往往存在较特异性的自身抗体，如患有甲状腺疾病的患者血清中甲状腺球蛋白抗体多为阳性。Cooper，Susan M等[7-8]学者认为LS也是一种自身免疫性疾病。Oyama N[9]利用ELISA法测得抗细胞外基质蛋白1（ECM1）抗体在近80%的LS患者血清检测呈阳性，而ECM1能影响角化细胞分化、参与血管生成，能与基底膜蛋白多糖等多种分子结合，可能造成表皮萎缩、基底层细胞液化、胶原纤维玻璃样变等一系列特症性改变。Howard等[10]研究LS病损皮肤基底膜带（BMZ）免疫球蛋白沉积情况，发现近1/3的患者存在BMZ自身抗体，主要是抗XVII型胶原抗体。近期Baldo M等[11]报道大疱类天疱疮抗原2（BP120）作为T细胞作用的靶抗原，能产生ECM1自身抗体和BMZ自身抗体，导致LS的发生。 2 细胞增殖和凋亡因素 随着对外阴白色病变研究的进一步深入，越来越多的报道细胞增殖和凋亡异常可能是其发病因素之一。细胞周期蛋白cycling D以及细胞周期素依赖激酶CDK4、CDK6在细胞周期从G1期进入S期的调控起至关重要的作用，cycling D的失衡必然导致细胞周期紊乱。郝烁乐等[12]研究发现，Cyclin D1在正常外阴皮肤、外阴白色病变中的表达分别为0、23.6%，认为Cyclin D1参与了外阴白色病变的发病过程。P16基因在细胞周期G1期竞争Cyclin D1与CDK4/6结合，抑制CDK4/6的活性，是细胞周期负性调节因子[13]。李广太等[14]研究发现，外阴白色病变中cycling D1蛋白阳性表达率异常增高，并认为cycling D1蛋白的高表达致P16蛋白与cycling D1蛋白间的平衡状态被打破。PCNA是DNA多聚酶δ的辅助蛋白，它调节DNA前导链和后导链的合成，是DNA合成必不可少的因子，是一项反映细