莫达非尼肠溶片制备工艺流程及设备选型设计.docVIP

姓名：贾步云 学 班级：08中药2班 莫达非尼肠溶片制备工艺流程及设备选型设计： 莫达非尼(Modafinil)是一种非苯丙胺类的新型中枢神经系统兴奋药,具有良好的中枢兴奋作用,增强注意力,改善认知功能,而且无药物依赖性,副作用小,是近年来研究出的能减少长期SD影响的较为成功的一种药物。无论在军用和民用都具有广阔的应用前景。本研究采用薄膜包衣法,制备了莫达非尼肠溶片,对处方和工艺以及设备进行了优选。[1~2] 1原料药的合成 以二苯甲醇为原料,经与巯基乙酸作用得到酸2,随后与乙醇作用形成酯3,将3氧化得到(±)-二苯甲基亚硫酰基乙酸(4),用(S )-(-)-α-甲基苄胺拆分4得到(-)-4,再将(-)-4与碘甲烷和氨水作用即得(-)-莫达非尼(1),总收率13%。合成路线如图所示： 2、制备工艺流程设计 2.1处方的设计 2.1.1黏合剂的选择 分别以PVP水溶液,淀粉浆为黏合剂制备片芯,分别考察片芯的崩解时间,并分别考察肠溶片的释放度，通过查阅相关文献淀粉浆的平均崩解时间为：143.20s，而pvp的平均崩解时间为125.58s，因此本设计选择pvp作为粘合剂。 2.1.2崩解剂种类的选择　 崩解剂的膨润度能反映崩解剂吸水后溶胀性能的指标,选取PVPP、L-HPC及CMS-Na 3种常用崩解剂,通过对其膨润度的测定来考察其吸水后的溶胀性能。称取崩解剂适量,置刻度量筒中,轻轻振摇,读取体积。然后加水于量筒中,充分搅匀,于常温下静置48h,读取膨胀后水合层体积。水合层体积与干崩解剂体积之比即为膨润度。通过查阅相关文献得知, PVPP的膨润度最大,说明PVPP的体积膨胀能力在3种崩解剂中最强,因此选用PVPP为片芯中的崩解剂。 2.1.3填充剂的选择 考察MCC ，Lactose 以及Pregelatinized starch对片芯崩解时间的影响,查阅相关文献可知,微晶纤维素的崩解时间相对较短,药物易于分散,故选择微晶纤维素作为填充剂。 2.1.4包衣材料选 参考相关文献，采用水分散体对片芯包肠溶衣,包衣材料选用EudragitL100-55,NaOH溶液为pH调解剂,PEG-6000为增塑剂,滑石粉为抗黏剂。 2.2处方 处方最终确定为：（以生产20万片计算） 莫达非尼原料药（主药）0.2kg PVP（粘合剂）0.6kg PVPP（崩解剂）5kg MCC（填充剂）14.4kg 0. 5%硬脂酸镁（润滑剂）0.2kg EudragitL100-55（包衣材料） NaOH（pH调解剂）适量 PEG-6000（增塑剂）0.2kg 滑石粉（抗黏剂）0.5kg 2.3莫达非尼肠溶片制备工艺流程设计 2.3.1包衣增重　按照肠溶片剂型和辅料性能的要求,在片芯的每平方单位面积上应覆盖一定厚度的肠溶包衣,肠溶片才能够较长时间抵御盐酸溶液(0. 1 mol·L-1)的侵蚀。设计包衣增重分别为2%、5%、8%和10%时,考察制剂的释放度 2.3.2包衣锅转数　在包衣锅转速分别为15、20、25、30r/min下包衣,考察不同包衣转速下药物的释放度。 2.3.3热处理时间　薄膜包衣结束后,应将包衣片放入烘箱中继续加热处理一段时间,目的是为了让包衣材料能够继续在最低成膜温度以上相互融合,形成致密的衣膜。将同一批片芯包肠溶衣,包衣结束后,分别放入烘箱中2、4、6h。考察在不同热处理时间下,肠溶片的释放度。 2.3.4最佳工艺 查阅相关文献确定最佳工艺参数为：包衣增重: 5%;;包衣锅转数: 20~30r/min;,包衣结束后将制备的肠溶片放置于40℃烘箱中热处理2h,即得。 2.3.5生产工艺流程：将处方量莫达非尼、PVPP、MCC在粉碎机中粉碎 过筛,混合均匀,用PVP为黏合剂,制颗粒,采用一步制粒,过筛整粒,加0. 5%硬脂酸镁混匀,压制得到片芯。片芯放置于旋转包衣机内,吹入热空气,预热片芯。包衣过程中持续吹入热空气并搅拌。包衣增重: 5%;;包衣锅转数: 20~30r/min;包衣结束后将制备的肠溶片放置于40℃烘箱中热处理2h,包装即得。[3] 2.3.6生产工艺流程图 (见下页) 3设备选型 3.1粉碎设备选择 3.1.1粉碎的目的、意义 目的主要在于减小粒度，增加比表面积，其意义如下：有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。有利于制剂中各成分的混合均匀等。 3.1.2粉碎的方式 粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式，即：自由粉碎与闭塞粉碎，循环粉碎与开路粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎以及混合粉碎 3.1.3粉碎机 粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。常用的典型粉碎机有球磨机、冲击式粉碎机、流能