毛囊黑素干细胞分化及移行调控机制探究进展.docVIP

毛囊黑素干细胞分化及移行调控机制探究进展毛囊作为一个重要的成体干细胞贮存区域，其富含的干细胞可分化形成毛囊及上皮的多种细胞，对维持毛发的周期性生长有重要作用[1]。其中毛囊黑素干细胞起源于神经嵴，并迁移通过真皮和表皮最终停留在毛囊，目前研究已经表明它的生理功能包括两方面，一方面向上移行进入表皮形成表皮黑素单元；另一方面，在毛囊生长期，毛囊黑素干细胞周期性向下进入毛母质形成毛囊黑素单元[2]。毛囊黑素干细胞在形成毛囊黑素单元过程中，主要受比邻的毛囊干细胞、角质形成细胞、毛乳头细胞、周边的基底膜成分及内在的转录因子等调控，这些细胞和基质蛋白通过不同的通路调节了毛囊黑素干细胞的分化和移行。目前已经发现的调控毛囊黑素干细胞的细胞因子及其信号系统有：①来自毛囊上皮干细胞的Wnt信号通路、骨形成蛋白（BMP）/转化生长因子β（TGF-β）通路、内皮素-1（ET-1）及其配体信号通路；②来自毛乳头细胞的干细胞因子（SCF）/c-Kit信号通路；③来自毛囊微环境其他细胞的细胞因子及毛囊黑素干细胞自身内在的信号传导通路，如：Notch、小眼畸形相关转录因子（Mitf）、Sox10通路等。由于毛囊黑素干细胞受微环境多种信号通路调控，并且信号通路交织成网，因此一些信号系统可能主要来自于某一类细胞，但其他细胞分泌的细胞因子也参与其中，如：毛囊黑素干细胞主要受到毛囊上皮干细胞分泌的ET-1调控作用，但外毛根鞘角质形成细胞分泌的ET-1也参与其中，为了能从细胞层面理解微环境对毛囊黑素干细胞的调控作用，我们做综述如下。 1 毛囊上皮干细胞对毛囊黑素干细胞的调节作用 毛囊黑素干细胞与毛囊隆突及次级毛囊胚芽中的毛囊上皮干细胞密切相关，它们共同作用参与了色素性毛发的再生，目前研究发现Wnt信号通路是连接这两种干细胞的关键通路，并且毛囊上皮干细胞分泌的内皮素-1是黑素干细胞的主要调节因子。另外，毛囊上皮干细胞也通过其分泌的对黑素干细胞非常重要的TGF-β信号通路来维持对黑素干细胞的微环境[3-4]。 1.1 Wnt信号通路：Wnt属于分泌型糖蛋白，毛囊上皮干细胞和黑素干细胞均可生成。既往研究表明Wnt信号通路在毛囊发生和干细胞的迁移及分化中至关重要。在毛囊的形态发生中，Wnt作为初始信号通路不仅参与了胚胎毛囊基板的形成，而且对于毛发的自我更新具有关键作用[5-6]，它主要通过调节毛囊上皮干细胞进入细胞周期并协同不同的调控信号调节干细胞向相应的细胞分化来发挥生理功能[7]。Rabbani等[8]通过转基因技术调控EpSCs或McSCs内多种基因的表达，最后证明毛囊上皮干细胞通过Wnt通路调控黑素干细胞过程如下：在毛囊开始进入生长期时，毛囊上皮干细胞内Wnt自发激活，然后毛囊上皮干细胞通过表达Wnt配体来激活邻近黑素干细胞的Wnt信号。黑素干细胞内Wnt的激活导致降解β-catenin的GSK3β被抑制，而β-catenin降解被抑制则导致其在细胞质中积累，积累的β-catenin进一步转位到细胞核与转录因子TCF/LEF结合调节Wnt信号靶基因的转录，包括小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor， Mitf）、酪氨酸酶（tyrosinase， TYR）、酪氨酸酶相关蛋白1 （tyrosinase related protein 1， TRP-1）及内皮素受体（Endothelins receptor， EDNR）等，然后进一步导致毛囊黑素干细胞分化。另外，毛囊上皮干细胞分泌的内皮素-1（Endothlin 1， ET-1）可以与黑素干细胞表面EDNR结合导致黑素细胞增生并分化，向下移行进入毛球部，参与有色毛囊的生成。Nishikawa等[9]通过Wnt通路抑制物Wif1、Sfrp1、Dkk4等在毛囊外毛根鞘隆突区高表达的研究，发现Wnt抑制物的表达可降低Wnt活性，下调Mitf的有效性，Mitf是黑素细胞分化的关键转录因子，其调控着黑素生成相关酶TYR、TRP-1和TRP-2的表达，Wnt通过Mitf控制了毛囊黑素干细胞的定向分化。此外Wnt信号通路还影响黑素干细胞中Pax3和Sox10的分子平衡[10]，而这两种分子均是黑素干细胞分化中的重要调控因子。 1.2 骨形成蛋白（BMP）/转化生长因子β（TGF-β）通路：骨形成蛋白（bone morphogenetic protein， BMP）属于TGF-β超家族成员。在毛囊的发生过程中，BMP-2表达于毛囊内根鞘并参于毛干的生成，BMP-4表达于毛囊外毛根鞘，参与毛囊隆突的形成，并调节毛囊上皮干细胞向皮脂腺、汗腺和表皮细胞分化。在人毛囊干细胞中BMP-4亦促进DKK3分子表达上调[11]，DKK3是近期发现的一种分泌型