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p53及人类肺癌探究进展 　关键词：p53；抑癌基因；肺癌；基因诊断；基因治疗 　　支气管肺癌对人类的危害众所周知，正成为我国威胁最严重的恶性肿瘤及我国居民的主要死亡原因。肺癌也是一种基因遗传病，其发生根本原因在于细胞基因组DNA的损伤，导致细胞癌基因的激活或过分表达，抑癌基因（tumorsuppressorgene,TSG）的丢失或其产物的失活，或两者兼而有之，引起细胞无限制生长而形成恶性肿瘤。在肺癌中，激活的癌基因组为myc和ras癌基因家族，抗癌基因为Rb和p53基因。TSG对防止细胞癌变有着重要作用，Minna等[1]从分子病理学角度研究出发，提出了肺癌的演变是一系列分子变异的模式，其中p53基因突变是肺癌发生的重要关键基因之一，深入研究p53基因突变对于了解肺癌的发生发展具有重要的意义。 　　p53基因与肺癌的发生发展 　　p53的结构和功能　p53定位于人类17p13.1染色体上，全长约16-20kb,由11个外显子和10个内含子组成，其编码产生是393个氨基酸组成，分子量53d，是与核DNA结合的磷蛋白。p53基因的一级结构已基本清楚，含有三个结构区：一个酸性的氨基末端区（276-390个氨基酸）和一个中部区。其中部区能直接与DNA结合，绝大多数肿瘤中检查到的p53点突变即发生在该区域中。p53基因具有转录因子的特性，参与细胞内众多的生理和病理过程。p53的不同功能取决于与p53作用的细胞或病毒蛋白。目前对p53生理功能研究最多的有两种：一种是抑制细胞分裂，让其停留在细胞周期的GI期；另一种是使细胞凋亡。 　　p53基因异常与肺癌　在人类肿瘤发生过程中，p53基因监控功能的丧失是目前最常检查到的变化之一，是肿瘤发生中最常见最重要的原因，也是迄今临床发现与肿瘤发病相关性最高的TSG[2]。在大约200多种不同的恶性肿瘤中，有60%以上的肿瘤带有p53基因突变，大约50%的肺癌存在着p53基因的突变。Takahashi等[3]研究发现，肺癌中p53遗传异常包括纯合子缺失及伴随点突变所致mRNA大小的改变，这些突变位于p53基因的阅读框架上，并在高度保守区改变了p53蛋白的氨基酸顺序（G→T），p53基因的突变集中于密码子132-285之间，因此p53基因突变是肺癌中发生频率最高的遗传改变，p53失活对肺癌的产生起重要作用。Marchetti等[4]研究认为95%-98%的p53基因位于5、6、7、8四个外显子的相对保守区域内。 　　p53蛋白量表达受DNA损伤的影响很大，大多数抗癌药物属DNA损伤剂，p53基因的功能和肿瘤对某种特定抗癌药物的反应关系密切。p53基因功能的丧失与肿瘤的恶性程度相关，含有突变型，无活性p53基因的肿瘤，侵袭性最强，往往治疗难奏效，预后很差。由于p53基因与肿瘤治疗、预后的重要关系，对p53基因基本功能的检测有助于设计治疗方案[2]。但Quantin等[5]用抗人p53蛋白抗体PAb1801的间接免疫氧化物酶反应来检测84例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的p53蛋白积累与NSCLC手术后生存率关系，认为p53蛋白积累并不影响患者生存率的单变量或多变量分析。此外。Rosenfeld等[6]研究小细胞肺癌（SCLC）患者血清中抗p53蛋白抗体与其预后的关系认为抗p53抗体测量结果与患者临床表现及预后并无相关性，因而并不是一个有用的预后指标。到底结果如何，尚须更多的临床研究进一步证实。 　　p53基因与肺癌的基因诊断 　　癌基因的激活和/或抑癌基因的失活将捉进肿癌的发生发展，在不同肿瘤中这两类基因所起作用不同，发生异常变化的这两类基因的构成谱系均不完全相同，可以利用这些活化的癌基因和失活的抑癌基因及其表达产物的特征和变化的检测来实现对肿瘤的基因诊断。用聚合酶链反应（PCR）技术可对某些肿瘤作出有效的早期诊断。Mitsudomi等[7]提出用荧光纤支镜结合基因诊断是肺癌早期诊断的一个发展方向。 　　Masaynki等[8]根据不同肿瘤p53基因突变谱不一样的原理进行鉴别诊断。若肺癌术后又发生的肿瘤与原发肿瘤的p53基因构象一致时，则为原发癌的复发，反之则为转移瘤。因而可以确定是否需外科手术治疗。Kazuhito等[9]用免疫组化染色p53蛋白检测术后NSCLC患者淋巴结，发现淋巴结转移患者中有45%呈阳性，并认为该法在评价术后NSCLC患者淋巴结微小病灶转移时是一个快速、敏感、有效的方法。 　　人体各种正常细胞中都有低含量的p53蛋白，后者容易水解，并且半衰期很短，仅10-20分钟左右，一般难以检测。在生长旺盛的细胞中其含量可增加4倍以上，而在转化细胞或肿瘤细胞中，基含量可增加100倍以上，且不易水解，半衰期较长，在肿瘤细胞中堆积。因而通过对细胞的p53蛋白含量的检测亦可进行肿瘤