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SDF-1及其受体CXCR4及宫颈癌探究进展 　【摘要】许多研究显示SDF-1及其受体CXCR4组成的反应轴与多种肿瘤的发生发展密切相关。近年来，还有研究发现其在宫颈癌的生长、侵袭、转移中有着重要作用。利用分子生物学技术阻断SDF-1/CXCR4反应轴，有可能为治疗宫颈癌探索出一条新途径。 【关键词】SDF-1/CXCR4宫颈癌转移治疗 宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，关于宫颈癌转移的机制尚不清楚，各种可能的因素也仍在探索中。细胞衍生因子SDF-1及其受体CXCR4在宫颈癌发生发展中的作用越来越受到人们的关注，并认为其可能成为肿瘤治疗的一个新靶点。现就SDF-1及其受体CXCR4与宫颈癌关系的研究进展进行综述。 1SDF-1/CXCR4的结构和生物特性 趋化因子是一类分子量为8—10kDa的细胞因子，根据其结构分为4类(CXC，CC，C和CX3X)[1]。基质细胞衍生因子-1(SDF-1)，又称前B细胞生长刺激因子，是骨髓、淋巴结、肌肉和肺源性成纤维细胞所产生的CXC家族趋化因子，系统命名为CXCL12。SDF1与其它因炎症诱导产生的趋化因子不同，为持续表达性趋化因子，无病原体侵入时体内就有少量而稳定的表达[2]。趋化因子受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族，根据其NH2－端半胱氨酸残基的位置，可以分为4类（CXCR1－CCR10、CXCR1－CXCR6、XCR1、以及CX3CR1）[1，3]。目前大部分学者认为CXCR4是SDF-1唯一的受体，不仅表达于细胞表面，也可以在胞浆中检测到。已有研究表明CXCR4在血液、免疫和中枢神经系统细胞上广泛表达[4]。SDF-1／CXCR4轴能够介导免疫及炎症反应，调控造血干细胞迁移及归巢，参与胚胎发育过程，它还是HIV感染的一个重要因子[5]。KryczekI等观察到敲除了SDF-1或CXCR4基因的小鼠出现几乎相同的心脏、肠道血管、中枢神经系统以及造血系统的发育缺陷，并且出现晚期妊娠死亡[6]。该实验验证了两者配对的单一性，同时也表明SDF-1/CXCR4在器官和血管形成、红细胞生成、机体生长中起到了非常重要的作用。除此之外，近年来还发现CXCR4在肿瘤细胞的黏附迁移和侵袭，转移中起了重要作用[7-11]。 2CXCR4在宫颈癌中的表达 近年来研究发现CXCR4在宫颈癌细胞有高表达，而在正常细胞中无或有少量表达。MarcinMajka等[12]发现CXCR4在建立的6个宫颈癌细胞系中均有表达，而且采用免疫组化技术发现所有宫颈癌细胞均表达CXCR4，在已转移的宫颈癌细胞中呈高表达，而正常宫颈上皮无表达。J.-P.Zhang等[13]的实验不仅得出了相同结果，还发现CXCR4在宫颈癌细胞膜和胞质以及人宫颈癌细胞株Hela细胞都有表达，其表达水平和肿瘤分化程度、病理类型无关，与临床分期、有无淋巴结转移有关。还有研究结果显示其在宫颈癌细胞及HeLa细胞的表达水平显著增高[13，14]。以上研究结果均表明CXCR4可能在宫颈癌的发生发展中起了重要的作用[12-17]。 3SDF-1/CXCR4与宫颈癌生长、转移的关系 3.1SDF-1/CXCR4介导宫颈癌生长、转移 肿瘤细胞通过血液、淋巴管侵袭和转移是恶性肿瘤发生发展过程中最关键的环节，然而宫颈癌与其它肿瘤不同的是，10－35％的早期宫颈癌就发生了盆腔淋巴结转移。很多研究结果显示，SDF-1及其受体CXCR4参与了肿瘤的器官特异性转移，即CXCR4在肿瘤细胞高表达，SDF-1在某些器官高表达就代表肿瘤细胞首先转移的目的地[18-21]。另外，SDF-1还参与了肿瘤细胞的增殖和生长，增加了肿瘤细胞向远处转移的活性[22，23]。宫颈癌患者无论有无淋巴结转移，SDF-1在盆腔淋巴结都有强表达[12-17]，但在宫颈间质细胞和内皮细胞只有微弱的表达。SDF-1在有转移淋巴结中的表达明显低于无转移淋巴结的表达，这可能是因为在已经发生宫颈癌转移的淋巴结中SDF-1与CXCR4结合所消耗造成。SDF-1不仅能刺激Hela细胞增生，有利于其恶劣条件下生存，并且能诱导Hela细胞直接转移。CXCR4单克隆抗体能阻断这些效应[13]。这表明SDF-1加快了宫颈癌细胞的增殖，提高了其生存力，并通过与CXCR4的结合对宫颈癌细胞的转移起到了趋化作用。 3.2SDF-1/CXCR4介导宫颈癌生长、转移的机制 SDF-1/CXCR4介导宫颈癌细胞增生、浸润、抗凋亡和转移，是通过其信号转导机制实现的。CXCR4通过N端首先与SDF-1N端第12～17位氨基酸(R—F—F—E—S—H)结合，启动SDF-1和CXCR4构象的变化，从而发挥其生物学作用[24]。CXCR4活化后还可以激活Akt转导途径。ERK1/2和Akt激活可导致细胞抗凋亡、并促