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人乳头瘤病毒及食管鳞癌关系 　 【关键词】 人乳头瘤病毒;食管鳞癌;恶变 食管鳞癌是人类最常见的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发病例约31.04万，发病率在世界不同地理区域差别很大[1]。我国是食管鳞癌高发区，发病率居世界首位。1982年Syrjanen[2]首先通过对60例食管鳞癌进行组织形态学观察发现，约40%具有HPV感染的特征性改变，随后有关HPV与食道癌关系的报道颇多，不少学者证实HPV感染与食管鳞癌的发生存在一定的相关性，但也有部分学者持相反观点。文献报道的HPV感染率在不同的国家、不同的地区或同一地区差异极大[35]。造成这些差异的原因可能与研究者使用的HPV检测方法、不同种族对HPV的遗传易感性以及食管鳞癌病因的多样性等有关。现就HPV感染与食管鳞癌发生关系的相关研究综述如下： 1 HPV的生物学特性 HPV是一类主要寄生于鳞状上皮层的小分子DNA病毒，属乳头状病毒科，外型成正二十面体，外有壳体包绕，不含脂质，无包膜，直径约为50～60nm。HPV 基因组是双链闭环DNA，其长度为7200～8000bp，分子量约5.2×10KDa。HPV基因组结构按功能可分为3个编码区：早期区(E区)、晚期区(L区)和上游调节区(URR)。E区有6个开放读框（ORF），约占4Kb，依次编码E6、E7、E1、E2、E4、和E5蛋白，E区基因编码产物的生物学功能主要涉及病毒基因组复制、转录调节和诱导宿主细胞发生转化。E1涉及病毒DNA的复制；E2 是一种涉及病毒DNA转录的反式激活因子；E5影响细胞生长因子受体；E6和E7可导致宿主细胞转化，是病毒的主要癌蛋白。L区约占3Kb，所含基因在病毒基因组复制起始后开始表达,其中有2个主要ORF负责编码病毒的主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2，L1和L2基因只有在病毒增殖性感染的细胞中才能表达。URR区为非编码区（NCR），也称长控制区（long control region, LCR），位于L1和E6之间，长约1Kb，是基因组变异较大的一个区段，在型别之间也有差异，含有HPV基因组DNA的复制起点和基因表达所必需的调控元件。所有型别的HPV在上游调节区中都含有重复序列，可增强基因转录，进而影响病毒的致病力。被认为致癌性最强的HPV16，其URR区保守序列为TTTGGCTT，与角朊细胞依赖性增强子的一部分相同，与HPV的表皮向性以及HPV16 DNA以环状结构存在于癌细胞中有关。一般认为HPV DNA在良性和癌前病变中以游离形式存在，而在恶性肿瘤中以单拷贝或多拷贝整合于宿主细胞基因中。整合部分常发生于E1、E2、E4和E5区，这些区域DNA片段可随整合而从病毒基因组中丢失。当E6和E7整合入宿主细胞时，最有可能导致癌变。 2 HPV致食管鳞癌的机制 目前研究人员认为HPV致食管鳞癌的机制主要包括：高危型HPV的E6和E7蛋白的致癌及促癌作用、HPV DNA与宿主细胞基因组的整合、HPV感染导致的朗罕(Langerhans，LC)细胞数量减少等[68]。 2.1 高危型HPV的E6和E7蛋白的致癌及促癌作用 HPV早期编码区包括E1、E2、E4、E5、E6及E7 6个早期基因，其中E6及E7蛋白在恶性转化中起关键作用，E6蛋白约有150个氨基酸，E7约有100个氨基酸，两者均有的锌指结构与病毒复制的调控、细胞恶性转化密切相关。E6致癌机制有:(1)可有效地抑制p53活性，E6蛋白一方面通过泛素依赖的蛋白酶系统促进p53蛋白的降解；另一方面与p53蛋白特异性结合,抑制其进入胞核发挥作用，使p53功能丧失，导致G1/S期限制点功能丧失，染色体稳性下降，细胞无法纠正DNA损伤；(2)激活端粒酶,使细胞逃避衰老过程中的增殖限制，最终使正常细胞永生化；(3)通过与干扰素调控因子3结合，降低干扰素β的表达，使病毒逃逸正常免疫反应；(4)粘附到肿瘤坏死因子上，防止细胞被其诱导凋亡;（5）与E6靶蛋白1、p21等相互作用,影响细胞凋亡。E7致癌机制有:(1)与视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)结合使细胞永生化。pRb是控制细胞周期的肿瘤抑制蛋白，可与细胞内转录因子E2F结合,抑制其转录活性。而E7可与pRb竞争性结合,使E2F/pRb复合体解离，E2F得以持续保持转录活性,使细胞增殖周期失控；(2)与p107结合，使CyclinA/CDK2关闭E2F转录的功能丧失，使DNA无限复制；（3）E7蛋白还能直接作用于细胞周期重要调节蛋白，周期蛋白A(cyclinA)、周期蛋白E、CDK2、p21和p27，使细胞周期紊乱。总的说来，E6和E7作为原癌蛋白分别与肿瘤抑制物p53和pRb结合，是HPV致宿主细胞癌变的重要机制[9]。HPV各型间致瘤程度不同可能与病毒的E6和E7蛋白对p53和pRb的