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响应面分析法优化盐酸丁螺环酮微球制备工艺探究 　 作者：惠尉，陈国广，唐俊，张东旭，齐鹏，韦萍 【摘要】 　　目的用拟合响应曲面法对盐酸丁螺环酮的制备工艺进行改良，并考察其体外释放。方法聚乳酸羟基乙酸(PLGA)为载体，采用复乳-溶剂挥发法制备盐酸丁螺环酮PLGA微球。结果微球颗粒圆整，大小均匀，观察其体外释放，在2～11d之间，微球持续恒速释放药物。结论　所制微球具有很好的缓释作用，操作方便，工艺稳定，有利于工业化生产。 【关键词】 拟合响应曲面法 复乳-溶剂挥发法 盐酸丁螺环酮 微球 　　Abstract：ObjectiveTo optimize the preparation of Buspirone Hydorchloride microspheres by response surface analysis， and investigate the in vitro release. MethodsUsing PLGA as carrier， we synthesized Buspirone Hydorchloride PLGA-microspheres with double emulsion/ solvent evaporation method. ResultsThe morphology of microspheres was spherical and well distributed. The release property of microspheres in vitro was stable between 2 to 11 days. ConclusionThe microspheres sustained released well in vitro and in vivo and its convenient preparation is suitable for industrialization and production. 　　Key words：Response Surface Analysis; Double Emulsion/ solvent Evaporation Method; BuspironeHydorchloride; Microspheres 　　盐酸丁螺环酮是美国用于临床的第一个新型的抗焦虑药物，它具有和BDZ类药物相当的抗焦虑作用，但无催眠、抗痉挛和肌松弛效应，被称为“选择性抗焦虑剂” ［1，2］。从盐酸丁螺环酮的目前给药剂型来看，长期以来一直只有普通的片剂，具有肝脏首过作用强，生物利用度低，血药浓度波动大，有峰谷现象［3，4］等普通片剂普遍存在的缺点，一定程度增加并发症风险。此外，其给药剂量之大，疗程之长和服药次数之多，给患者带来诸多不便，多数患者无法坚持每天按时服药。因此其缓释制剂的开发具有重要意义。 　　拟合响应曲面法(Response Surface Analysis) 是近几年发展起来的一种分析方法， 其原理是通过一系列确定性试验拟合一个响应面来模拟真实的极限状态曲面， 从而很容易地进行可靠性分析［5～9］。响应面分析法采用多元二次回归方法作为函数估计的工具， 将多因子试验中因子与指标的相互关系用多项式近拟， 研究因子与响应面之间、因子与因子之间的相互关系， 并依此从响应面的形状上找到最佳控制点。响应面分析法以最经济的方式、较少的实验次数和较短的时间对所选实验参数进行全面分析， 以得出正确结论， 其优越性已为越来越多的研究人员所关注并应用于各种生物、化工处理过程。 　　本文以生物可降解材料制备长效盐酸丁螺环酮PLGA缓释微球，采用拟合响应曲面法优化其制备工艺，并对其体外释放的情况进行研究。 　　1 试剂与仪器 　　盐酸丁螺环酮（恩华药业集团有限责任公司）；聚乳酸羟基乙酸（PLGA7525HIGH，美国MEDSORB公司）；聚乙烯醇(PVA 150S ，韩国进口；二氯甲烷（天津市化学试剂一厂）；乙醇（中国医药集团上海化学试剂公司）；色谱甲醇（天津市四友生物医学技术有限公司）；磷酸二氢钾（上海试剂总厂）；氢氧化钠（济南化学试剂厂）；透析袋（截流分子量10 000）；其他试剂均为分析纯，水为蒸馏水。数显恒速搅拌器（S312-250，上海申生科技公司）；循环水式真空泵〔SHZ-D（Ⅱ），巩义市予华仪器厂〕；电子天平（AG135 METTLER TOLEDO公司）；紫外-分光光度计(UV-2450，SHIMADZU)；光学显微镜；WH－2型微型旋涡混合仪（上海沪西分析仪器厂）；KQ-250E医用超声仪（昆山超声仪器有限公司）；TGL-16B型台式高速离心机（湖南星科科学仪器有限公司）；气浴恒稳震荡器（江苏省宏华仪器厂）；高效液相色谱（Waters