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移植物抗宿主病免疫干预药物及机制探究 　【摘要】 以一些植物来源含免疫抑制作用的中药制剂在移植物抗宿主病中的应用为切入点，综合阐述中药免疫抑制剂的临床及实验研究进展，为进一步研究中药免疫抑制活性成分及机制提供依据。 【关键词】 植物 中药免疫抑制剂 移植物抗宿主病 移植物抗宿主病（Graft Versus Host Disease，GVHD）是异体造血干细胞移植的主要并发症，免疫干预是预防和治疗GVHD的主要方法之一。近年来出现了许多新的免疫抑制药物，特别是一些植物来源含免疫抑制作用的中药制剂，具有副作用小、疗效显著的特点，在临床及实验研究上取得了令人满意的效果。 1 GVHD概述 GVHD是在造血干细胞移植术后，供体的T淋巴细胞对抗宿主（受体）组织的反应，一般最常发生部位是皮肤、肝脏和胃肠道。宿主组织抗原对供体免疫细胞来说是异己物质，随着移植时间的推移，逐渐生长起来的供体免疫细胞对受体的“攻击”越来越重，即产生“移植物抗宿主反应”。GVHD的症状主要包括发热、皮肤潮红、皮疹、肝脾肿大、肝功能异常、全血细胞减少、肝炎、严重腹泻、骨髓硬质和感染，严重时可并发致死性反应。在双胞胎中，GVHD发生率为1％～5％，亲属中为36％，非血缘关系为50％～70％。在临床上，可采取适当的免疫抑制措施，挽救患者的生命。 2 传统免疫抑制药物 传统的预防GVHD方法是干扰T细胞活化和功能。在环孢素A（CsA）未被广泛应用前，一般用氨甲喋呤（MTX）及皮质类固醇激素来使淋巴细胞功能下降。CsA对人的免疫系统有复杂作用，其基本作用是阻止IL-2的产生［1］，从而阻止Ｔ淋巴细胞的激活。1984年日本藤泽药品公司从筑波链霉菌的发酵液中分离得到他克莫司（FK506）后，人们发现其免疫抑制特性与CsA相似且效率更强。FK506可与T细胞胞浆内的Ca２+-钙调蛋白依赖性磷酯酶活性蛋白即一种钙神经素(calcineurin)结合，明显抑制磷酯酶活性，抑制钙离子内流，从而使激活的T细胞核因子(NF-kT)不能去磷酸化, IL-2、IL-2受体、IFN-γ等转录基因受到阻遏［2，3］，抑制细胞因子的产生和T细胞的活化，达到预防GVHD的目的。随着FK506越来越多的应用，CsA和FK506分别与MTX联合应用，目前仍然为经典的GVHD预防方案。 3 新型免疫抑制药物 3.1 霉酚酸酯（MMF）霉酚酸酯（MMF）是新一代的抗排斥药物，它可阻断嘌呤的从头合成途径，进而抑制DNA合成。在体内，MMF脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢物霉酚酸(MPA)，可非竞争性、可逆性地抑制鸟嘌呤经典合成途径(de novo synthesis pathway)限速酶次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性［4］。嘌呤单核苷酸是DNA合成的原料，其合成有两条途径，即经典合成途径和补救合成途径(salvage pathway)，绝大多数细胞同时具有两条途径合成嘌呤单核苷酸的能力，而T、B淋巴细胞高度依赖从头合成途径，在体内，MPA能明显减少外周血T、B淋巴细胞、幼单核细胞内鸟嘌呤核苷酸的含量［5］。在体外，MMF能明显抑制丝裂原或异体抗原刺激后抗体和细胞毒性T细胞的产生［6］。MMF也能抑制粘附分子的糖基化作用，下调白细胞粘附分子的表达，从而减少淋巴细胞和单核细胞在炎症部位的聚集［4,6］。动物实验证实了它与CsA在GVHD预防和治疗中具有协同作用。Busca等［7］应用MMF 15～40 mg/(kg·d)治疗15例对标准免疫抑制治疗无效的儿童广泛性cGVHD患者,中位治疗持续时间为4个月(1～15个月),总有效率(CR+PR)为60%,13%仅有轻度反应,另27%疾病进展。胃肠道(CR 60%)、口腔(CR 33%)和皮肤病变(CR 43%,不包括硬皮病)对治疗反应较好。MMF治疗开始后45%的患者可以减少皮质激素用量,有27%的患者可以完全停用。霉酚酸酯特点是肝、肾毒性较轻、骨髓抑制少，致糖尿病、高血压病、高血脂、骨质疏松作用不明显。主要不良反应为呕吐、腹泻、白细胞减少症、败血症以及感染发生率增加。 3.2 西罗莫司西罗莫司是由潮链霉菌属产生的大环内酯类抗生素。1989年Morris等首次将其用于抗移植物排斥反应,1999年应用于临床。西罗莫司结构与他克莫司相似,但作用机制不同。西罗莫司与FK506蛋白(FKBP-12)结合形成西罗莫司-FKBP-12复合物, 但西罗莫司-FKBP-12复合物不能与钙调素结合,它与哺乳类西罗莫司靶分子(mTOR)结合,阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程［8］。mTOR是一种多功能激酶,在淋巴细胞的共刺激活化和细胞周期过程中均存在。西罗莫司-FKBP-12复合物与mTOR的结合物可阻断IL-2，IL-15或CD28/B7共刺激途径激活mTO