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关于神经细胞黏附分子及老年性痴呆探析
关于神经细胞黏附分子及老年性痴呆探析
作者:卢圣锋 唐勇 尹海燕 郭玲玲 余曙光
【关键词】 神经细胞黏附分子;老年痴呆
老年性痴呆即阿尔茨海默病(AD),是一种中枢神经系统退行性疾病,临床上首先表现早期出现记忆力障碍,以后各种认知功能逐渐受损,晚期则智能严重衰退,生活完全不能自理。其病理改变包括广泛的神经元丢失、脑内神经元纤维缠结(NFT)和老年斑(SP),并以大脑海马区受累最严重〔1,2〕。随着研究的不断深入,人们发现神经细胞黏附分子(NCAM)在AD中扮演着重要角色。
1 NCAM的生物特性
NCAM作为细胞黏附分子家族中的一员,属免疫球蛋白超家族,是位于胞膜上的一种糖蛋白,是轴突/树突生长、分支,突触延伸、塑形及认知功能的主要调节因子。根据其分子量的不同,主要分为NCAM120、NCAM140、NCAM180三种亚型NCAM120主要分布于神经胶质,通过GPI锚定在膜上。NCAM180主要在神经元上表达,NCAM140则在神经元和神经胶质都有表达,二者都是跨膜蛋白,但其在胞内区的长度不一样,其中NCAM140在胞内有长为119个氨基酸残基,主要参与几种信号途径去激活轴突和树突生长和分支;而NCAM180在胞内则另外附加一段长271个氨基酸残基,即长达390个氨基酸残基,主要与细胞骨架成分互相作用从而在突触的稳定和记忆的形成中起显著作用〔3~5〕。
NCAM能够被多聚唾液酸(PSA)修饰,形成PSANCAM复合物,后者是NCAM高度糖基化形式,也是突触可塑性所必需的,并在学习记忆的形成过程中表达加强〔4,6〕。研究表明,缺乏PSA转移酶的小鼠表现出空间学习记忆和反转学习障碍,而这两种学习主要依赖前额皮质和海马的功能〔7〕。同样,缺乏NCAM各种亚型的动物模型显示长时程增强(LTP)、长时程抑制(LTD)被破坏,并损害其空间学习和感觉运动门控〔8,9〕。PSA是NCAM的关键调节因子,二者有协同作用,影响着在脑和神经系统的发育、生长、存活及可塑性〔10~12〕,学习可诱导NCAM和PSA表达的增加〔13〕,而其在各类神经退行性疾病中呈现表达异常的现象。
2 NCAM与AD
2.1 AD的病理特征 AD是最常见的一类神经退行性疾病,常见病理表现有:神经元死亡、突触缺失、脑体积缩小、胆碱性系统破坏及认知功能障碍,其中以β淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白堆积引起的脑内神经元纤维缠结和老年斑最为典型〔14,15〕。Aβ的水平和不必要斑块的形成在AD的进程中非常重要,能导致认知功能障碍〔14,16〕。大多数家族性的AD主要是由于作用于淀粉样前体蛋白(APP)的γ分泌酶PS1的突变,此外还有PS2的突变,二者都能使Aβ增多〔14,15,17〕。
2.2 NCAM与AD海马神经元突触可塑性 研究发现,海马神经元突触可塑性的变化在AD的病理变化中占有重要的地位,它可能是AD学习记忆功能障碍的神经生物学基础〔18〕。NCAM在突触可塑性中具有重要的作用,是突触可塑性的标志之一〔19〕。其参与可塑性主要有两个机制〔20〕:其一为NCAM通过介导细胞骨架动力改变,从而参与活动依赖的突触重建;其二对胞内信号系统的影响,即胞内信号的改变可反馈到突触后膜,通过NCAM调控细胞与细胞的黏附,以迅速地改变突触的结构和交通。资料显示,改进胆碱能系统功能,能增加PSANCAM在海马区的表达〔21〕,而这种增加和促进AD海马神经发生是有一定关系的,并可能显示出病情的程度〔22〕。可溶性NCAM在AD病人的脑脊液中增多,并和衰老、神经退行性病变及认知损害程度相关〔23,24〕。存活的神经元能够通过轴突和树突的重构、出芽来代偿神经元和突触的缺失所产生的影响。NCAM和PSANCAM是轴突生长必需的。近年来载体和离体实验研究都显示:裂解NCAM产生的可溶性片段抑制轴突和树突的生长、分支〔25,26〕,而使用NCAM类似物后,通过突触三维重构,显示能使突触形态发生改变〔27~30〕。在针灸治疗AD的研究中,AD模型学习记忆改善的同时,其突触结构及NCAM表达都发生了改变〔31,32〕。
2.3 NCAM与Aβ、Tau蛋白及神经保护 AD患者Aβ和Tau蛋白的异常也影响到NCAM的表达和功能。γ分泌酶PS1的整体缺失减少NCAM的表达,然而动物模型表达类似人类的PS1突变体时,能够增加前皮质、梨状皮质及海马区NCAM的表达〔33,34〕。Aβ也能直接影响NCAM的功能,HNK1是NCAM上的糖基化修饰,能够响突触传递〔35,36〕。Aβ产生的活性氧化物(ROS)能够氧化萄糖醛酸基转移酶,而后者能合成HNK1。ROS诱导HNK1的减少,使后者不能影响NCAM表达水平,表明NCAM在突触上的功能被AD脑内Aβ水平所折损〔37〕
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