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厄多司坦祛痰、抗氧化作用及其临床探究进展 　【摘要】 厄多司坦是一种巯基衍生物，具有祛痰和抗氧化作用，能调节支气管上皮黏液的产生和粘稠度，促进纤毛的转运功能并有抗炎作用。国内外临床研究表明，厄多司坦对急、慢性支气管炎患者咳嗽、咳痰的临床疗效明显，慢性阻塞性肺病（COPD）患者长期服用可以减少急性发作，保护肺功能，病人耐受性较好。 【关键词】 厄多司坦 慢性阻塞性肺病 药理作用 临床研究 厄多司坦（Erdosteine）是一种巯基衍生物，原药及其3个含有游离巯基的代谢产物均具有黏痰溶解和自由基清除作用，能调节支气管上皮黏液的产生和黏度，促进纤毛的转运功能并有抗炎作用。国内外已作为祛痰药/黏痰溶解药用于治疗慢性支气管炎等呼吸道疾病，疗效肯定，病人耐受性较好。现将其药理作用及其在呼吸疾病的临床研究进展综述如下。 1 厄多司坦的药理特性 1.1 促进气道黏膜痰液分泌和排出 家兔静脉注射厄多司坦原型药物及其代谢产物M1、M2和M3，结果除最低剂量组（2.5mg/kg） 的代谢产物M1外，其余各组给药后4h的痰液产生量都比给药前显著增加，厄多司坦及其代谢产物M1、M2、M3增加家兔痰液产生的半数有效剂量（ED50）分别为4.066、7.076、3.102、0.630mg/kg【1】，M2和M3的活性分别为原型药物的1.3倍和6.4倍，而厄多司坦原型药的活性相当于N-乙酰半胱氨酸的4倍，溴环乙胺醇的1.4倍。口服厄多司坦也同样增加痰液产生，活性与溴己胺相近。 日本作者研究了厄多司坦对鹌鹑痰液的粘稠度、支气管黏膜纤毛的转运率，对大鼠气道分泌物以及对豚鼠咳嗽反射的影响【2】。结果厄多司坦显著增加大鼠气道的分泌物，抑制由柠檬酸引起的豚鼠咳嗽反射，促进鹌鹑支气管黏膜纤毛的转运，给药后24h仍有明显的作用。代谢产物 M1能显著地降低猪胃黏液的粘稠度，而原型药物降低粘稠度作用不明显。小鼠、鸽子静脉注射厄多司坦原型药物及其代谢产物，气管支气管的痰液产生量也均较给药前增加，且有明确的剂量-效应关系，同时中剂量和高剂量组的气管黏液排出速度也都有所加快【1】。 在一项厄多司坦对支气管黏膜纤毛清除力影响的大鼠动物实验中【3】，正常大鼠一次灌胃厄多司坦600mg/kg，并于1h后气管内灌入0.1ml碳素墨水，结果灌墨水后1h，碳粒逐渐出现在口腔、鼻腔和食道上部，2h后一些碳粒进入胃，同时支气管肺泡灌洗液（BALF）的光密度（OD）值比对照组减小，差异有显著性（Plt;0.05）。气道炎症大鼠（气管内预先注入LPS 15μg造模）支气管黏膜纤毛清除力明显减低，而BALF中炎症细胞的数目以及白蛋白和粘多糖的浓度增高，厄多司坦100～600mg/kg灌胃能显著减轻纤毛清除机能的受损和BALF中炎症细胞的增加。而对照药如溴环乙胺醇、羧甲基半胱氨酸等只对正常大鼠有作用，对有气道炎症大鼠支气管黏膜纤毛的清除力则无影响。 上述结果表明，厄多司坦通过增加支气管浆液的持续分泌，降低痰液的粘稠度，提高呼吸道黏膜纤毛的清除力，从而加速痰液的排出并起到止咳作用，说明厄多司坦的祛痰作用是综合性的。 1.2 自由基清除和抗氧化作用 厄多司坦在体内代谢成有2个游离-SH的代谢产物，发挥清除自由基和抗氧化作用。 致敏大鼠腹腔灌洗液或健康人周围血中分离的中性粒细胞，经厄多司坦的代谢产物M1预处理后再予PMA刺激或M1在PMA刺激以后处理细胞，发现中性粒细胞的化学发光反应均受到显著抑制【4】，作用较羧甲基半胱氨酸、溴环乙胺醇和N-乙酰半胱氨酸都强，提示厄多司坦可能通过清除炎症细胞产生的自由基而发挥抗炎作用。 动物研究证实，厄多司坦可显著减低各种应急状态时NO和催化氧自由基产生的黄嘌呤氧化酶的组织浓度，从而减少各种氧自由基的产生，提高组织中抗氧化酶如过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等的水平，减轻脂质过氧化反应、中性粒细胞浸润和细胞凋亡，具有防止药物、严重感染、毒性物质等所致氧化应急状态下急性肺损伤、肝肾损害以及心肌细胞缺血再灌注损害的作用【5】。 1.3 防止吸烟引起的白细胞趋化性的降低 厄多司坦及其代谢产物M1、M2以及半胱氨酸、谷胱甘肽能剂量依赖性地防止烟雾引起的白细胞趋化活性下降M1、M2的活性至少是厄多司坦原型药物的10倍。一项对8例健康吸烟者和16例慢性支气管炎的吸烟者的外周血多形核白细胞的趋化作用研究显示【6】，8例健康吸烟者（双盲交叉设计）只有经厄多司坦处理后，白细胞的趋化活性才能得到部分恢复。16例患慢性支气管炎的吸烟者预先口服厄多司坦300mg/次，每天3次，持续2周（双盲设计、安慰剂对照），结果厄多司坦组对酪蛋白的趋化活性增加了49%，而安慰剂组减少了13%，对FMLP的趋化活性增加了72%，而安慰剂组减少了37%，差异都有显著性。 1.4 保