典型的化学制药过程.pptx

第5章 典型化学制药工艺 本章内容 5.1 氯霉素的生产工艺 5.2 头孢氨苄的生产工艺 5.3 氢化可的松的生产工艺 5.4 紫杉醇的生产工艺 5.5扑热息痛的合成工艺 5.6布洛芬的合成工艺 5.7利多卡因的合成 5.8磺胺甲噁唑的合成工艺 2 5.1 氯霉素的生产工艺 3 主要内容 氯霉素简介 氯霉素生产工艺 4 一 氯霉素简介 结构 名称 药理性质 理化性质 5 1 氯霉素的结构\名称 化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α- (hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。 6 药理性质(1) 抗菌谱： 伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染； 对多种厌氧菌感染有效； 亦可用于立克次体感染。 7 药理性质(2) 不良反应： 引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能； 长期应用可引起二重感染； 新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。 8 氯霉素理化性质 白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。 熔点149~153℃。 微溶。 比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中不溶。 9 二 氯霉素生产工艺 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程 氯霉素的生产工艺原理及其过程 10 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 对硝基乙苯的制备 对硝基苯乙酮的制备 11 A 对硝基乙苯的制备 12 工艺 混酸的制备 先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃。 对硝基乙苯 先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温40℃~45℃，继续保温1h ，使反应完全。 然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。 连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点和对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体。 13 反应条件和影响因素 强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌和传热。 乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值(D.V.S.*)为2.56。 应控制原料乙苯的纯度95%，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。 *注：硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。 D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质量)。 脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝化能力越强(唐培堃. 精细有机合成化学及工艺学, 第二版, 天津大学出版社, 2002, p153)。 14 B 对硝基苯乙酮的制备 15 工艺 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。 根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。 16 反应条件和影响因素 多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钴可改善催化效果。 芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反应进行的作用，应避免引入。 强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引发后反应速率较大，应及时移出反应热。 加压可提高反应速率。 17 二 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程 对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备 18 1 对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 原理 19 反应历程 20 工艺 将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。保持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至35℃~37℃，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。 21 2 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制 原理 22 工艺 1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液，33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。(取反应物