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易瑞沙及肺癌治疗探究现状及进展 　【关键词】 易瑞沙；肺癌；疗效观察 　　［关键词］易瑞沙；肺癌；疗效观察 　　近年来随着临床肿瘤学的迅猛发展，对于各种恶性肿瘤的控制和治疗取得了长足进步，但是肺癌的发病率和死亡率却迅速上升，现已经跃居各恶性肿瘤第一位，且5 a生存率仍低于5%［1］。大多数肺癌患者死于无法控制的远处转移，化疗是目前可以控制远处转移的治疗方法,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。继传统的化疗药物之后，各种针对癌症基因靶点的分子靶向治疗药物相继应运而生。gefitinib,ZD1839，商品名:易瑞沙(Iressa)是一种目前应用最为广泛，研究较为成熟的分子靶点治疗药物。本文现就易瑞沙的分子作用机制、体内外抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。 　　1　研究背景及作用机制 　　ZD1839是一种口服选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。由英国AstraZeneca公司研制开发。商品名:Iressa或易瑞沙,该药是一种抗受体分子，化学名为40氯(4氟苯氨基)7甲氧基(4吗琳基)丙氧基喳琳，它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)催化区域上MgATP结合位点，属于EGFRTA抑制剂(EGFRTK I)。此药于2003年5月经FDA批准上市，主要用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者经化疗后继续恶化的单用疗法［2］。大多数NSCLC表达表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及其天然配体。EGFR属于表皮生长因子,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTK)中的erbB家族。EGFRTK是一个分子量17 000的跨膜糖蛋白，EGFR与EGF或其他配体(如TGF2A)结合后,被激活形成二聚体,活化内源性酪氨酸激酶,EGFR胞内酪氨酸残基发生自磷酸化,EGFR激活后可激活许多的下游信号途径，如SrcPKC、PLC2、JAKSTAT、rasraf、MEKerk/MAPK、PI3K2PKCIKK等途径［3］。研究较多的主要有两条途径：一条是rasraf，MEK2erk/MAPK途径，另一条是PI3K2PKCIKK途径。EGFR信号传导的具体机制尚不明确,但已发现如下特点：有多种信号路径的参与；一种信号路径可以产生多种生物学反应；有多种生物学和生物物理学信号参与调节EGFR激活后的反应，且信号传导受时间和空间的影响。EGFR在正常细胞和许多实体瘤细胞均有表达，NSCLC中,EGFR2TK约占40%~80%，对肿瘤的生长、转移、血管生成及对放化疗的抗拒起着重要作用。其过度表达常与预后不良相关。ZD1839主要通过竟争性结合于细胞表面的EGFRTK催化区域MgATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内抑制EGFR与配体结合后受体发生的磷酸化，抑制与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路如P13K/Akt和Ras/Raf/MAP激酶通路等活化的下调［4］。这些通路的失活最终会导致细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵人和转移的过程被抑制，起到抗肿瘤作用。 　　2　临床治疗试验及疗效 　　自1997年ZD1839试用以来，日本厚生省2002年7月已批准用于治疗晚期NSCLC患者，美国FDA 2003年5月批准用于含铂方案和TAX方案。在人体NSCLC细胞株和异体移植物上，ZD1839能抑制肿瘤细胞的增殖，增加凋亡，减少血管生成和癌细胞浸润与转移，且可增强有些化疗药，如顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、TAX、DOC、阿霉素(ADM)等抗肿瘤活性，同时，也提高放疗的敏感性［5］。本品为细胞抑制剂(cytostatic agent)，而没有细胞毒药物常见的不良反应。体外研究表明，与传统化疗药物合用(包括DDP、CBP、奥沙利铂、紫杉醇、多西他塞、多柔比星、依托泊昔、拓扑替康和雷替曲塞)可以增强这些化疗药抑制癌细胞增殖的效果，提示ZD1839在体外具有协同化疗药抗癌的作用。体内研究则发现，ZD1839可以抑制无胸腺小鼠小细胞肺癌和外阴癌移植瘤的生长，并且肿瘤的EGFR表达愈高，则抑瘤程度也愈大［6］。Sirotnak等［7］评价了ZD1839分别与细胞毒药物DDP、CBP、紫杉醇和多西他塞合用对移植了人鳞状肺癌和前列腺癌的裸鼠模型的作用，发现ZD1839能明显增强这些药物的抗瘤活性，还能使个别肿瘤部分或完全消退。Ⅱ期临床试验已证明，ZD1839单用具有很好的耐受性，能获得目标靶向反应及稳定性。在两个分别由日本大阪大学的Fukuoka和美国Cornell大学SloanKettering纪念癌症中心胸部肿瘤组的Kris主持的大型随机双盲对照临床试验研究(Iressa Dose Evaluationin Advan