白三烯受体拮抗剂在儿童支气管哮喘治疗中地位.docVIP

白三烯受体拮抗剂在儿童支气管哮喘治疗中地位 　【关键词】 支气管哮喘 　　The status of leukotrienes receptor antagonists in treatment of children with asthma 　　支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞和细胞组份参与的慢性气道炎症性疾患，白三烯（Leukotrienes，LTs）是哮喘发病机制中重要的炎性介质。白三烯受体拮抗剂是近年来出现的一种新的治疗哮喘的药物。越来越多的临床证据显示白三烯受体拮抗剂对哮喘治疗具有肯定的效果。白三烯受体拮抗剂在临床上尤其是在儿科临床的应用得到了广泛的重视。 　　1 白三烯（LTs）生物合成及生物学效应 　　1.1 LTs的生物合成LTs不是长期储存于细胞之中的。当细胞受到刺激被激活后，细胞膜中的磷脂酶（PL）A2裂解膜磷脂为花生四烯酸（AA），AA在5脂氧酶作用下生成LTA4，LTA4很不稳定，经LTA4水解酶水解为LTB4，或在LTC4合成酶的作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4；LTC4由γ谷氨酰转肽酶趋化，脱去一分子谷氨酸形成 赵德育，女，主任医师，副教授，医学硕士，硕士生导师。1985年毕业于南京医科大学，现任南京医科大学附属南京儿童医院大内科副主任兼呼吸科主任。临床工作20余年，对儿科常见疾病尤其是在儿童呼吸道疑难疾病、支气管哮喘、重症肺炎、慢性咳嗽等疾病的诊断和治疗方面具有丰富的临床经验。任中华医学会江苏省儿科分会呼吸学组秘书，江苏省儿科哮喘协作组副组长，南京医学会结核与呼吸专科分会委员。曾获得江苏省卫生厅新技术引进二等奖两项，南京市政府科技进步三等奖和南京市卫生局科技进步奖各一项。主持多项市局级课题。现正在进行 “儿童哮喘早期干预”的临床研究工作。 　　LTD4，后者在脱肽酶作用下，进一步代谢为半胱氨酸衍生物LTE4，随尿液排出。由于白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）和白三烯E4（LTE4）均含有半胱氨酰基，因而被统称为半胱氨酰白三烯（Cysteinyl leukotrienes，CysLTs）［1］。多种细胞参与LTs的合成过程，包括中性粒细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞（EOS）、肥大细胞和嗜碱粒细胞甚至气道结构细胞，不同的细胞合成LTs的方式、种类和数量各异。LTB4主要由中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞产生;LTC4主要由单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞产生。体内许多细胞都可以合成LTA4，而且LTA4可以进入其他细胞，并在其他细胞内代谢，产生不同类型的LTs。研究表明，哮喘患者体内的LTs除来源于活化的嗜酸粒细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、肥大细胞外，还来源于支气管粘膜及粘膜下的结构细胞，如上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞，并且炎症细胞与此类结构细胞相互作用，促进LTs的产生。 　　1.2 LTs的生物活性LTs是哮喘发病过程中重要的炎症介质。LTB4主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生，是目前已知最强的炎性细胞趋化剂，可引起中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞等聚集和激活［2］。LTC4、LTD4、LTE4主要由嗜酸粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞及嗜碱粒细胞产生，其生物活性包括引起气道平滑肌收缩及气道高反应性、血浆渗出、粘液分泌亢进和嗜酸粒细胞聚集等，新近研究发现CysLTs还影响气道β2受体的功能［3］。 　　2 LTs在哮喘发病机制中的作用 　　2.1 促进炎症细胞在气道的聚集LTB4是目前已知最强的中性粒细胞催化因子和活化因子之一。LTB4亦介导内皮细胞和中性粒细胞表面粘附蛋白的表达，促进炎性细胞的渗出及迁移。有研究报道哮喘患者吸入LTE4 4 h后，支气管粘膜活检发现嗜酸性粒细胞数量增加，表明LTE4具有促进嗜酸性粒细胞浸润的作用。 　　2.2 引起气道平滑肌收缩、粘液分泌增加及血管通透性增加CysLTs使正常人及哮喘患者的大呼吸道和小呼吸道均收缩，研究显示吸入LTC4、LTD4引起的平滑肌收缩作用比组胺强1 000～5 000倍，并且作用时间长，而哮喘患者比健康志愿者吸入LTs后的反应要强烈得多。 LTE4的平滑肌收缩作用与LTC4和LTD4相同，在体外，LTE4约是LTD4作用的1/10，但作用时间较长。CysLTs的作用不仅局限于肺，也作用于肾血管和冠状血管，使肾小球滤过率减少，心脏收缩力下降。CysLTs能引起粘液的高分泌，能缓和而持久地减慢气道纤毛的摆动频率，在哮喘患者气道中形成厚而粘稠的粘液栓。此外，LTs可增大血管内皮细胞间隙，增加血管通透性，使血浆外渗，从而引起粘膜水肿［4］。LTC4、LTD4和LTE4是强效的人类皮肤血管扩张剂，在低浓度时就会产生风团和潮红反应。 　　2.3 LTs促进气道重构，引起气道高反应性（BHR）CysLTs能促进人