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白杨素抗肿瘤作用 　【关键词】 白杨素；细胞增殖；细胞凋亡；抗肿瘤作用 　　关键词 白杨素；细胞增殖；细胞凋亡；抗肿瘤作用 　　流行病学调查证实食用一定量的蔬菜水果，茶可以降低癌症和心血管疾病的发生，黄酮类化合物在预防上述疾病中具有重要作用。黄酮类化合物是植物在长期自然选择中产生的一些次级代谢物，它们是一类以2-苯基色原酮(C6-C3-C6)为母核的多酚化合物(polyphenolic compounds).在发挥抗肿瘤活性时，均有A环与受体的负电荷中心结合，C环与受体的正电荷中心结合，其他部位通过氢键与受体发生作用的共性。白杨素因其主要存在于天然植物中且无毒无害，对人类的肿瘤、衰老、心血管病等退行性疾病的预防和治疗有重要意义。因此，白杨素的抗肿瘤作用引起了国内外医药科研工作者的兴趣。研究发现白杨素抗肿瘤作用主要表现在抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、消除活性氧、抑制血管增生、拮抗性激素等方面。 　　1 抑制肿瘤细胞增殖作用机制 　　1.1 抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）的活性 PTK是一组催化酪氨酸残基磷酸化的酶,通过从三磷酸腺苷(ATP) 转移一个γ-磷酸基到酪氨酸残基上使蛋白活化,进而参与细胞的信号转导，它的过量表达，扰乱了细胞内正常的信号传导，抑制细胞凋亡，引起细胞恶性增生，最终导致癌变发生。单纯bcr-abl 融合基因导致abl 基因所表达的PTK 活力持续升高,在恶性转化中起重要作用,可引发白血病［１］。 黄酮化合物是bcr-abl 蛋白相关的酪氨酸蛋白激酶的天然抑制剂，( 染料木黄酮,genistein)竞争性抑制激酶的ATP 结合位点,通过抑制Grb- 等受体蛋白质磷酸化,阻断bcr-abl蛋白介导的信号传导［２］。构效关系表明：C-5和C-7位有羟基或苯环上有三个羟基的黄酮化合物是PTK有效抑制剂，羟基被甲氧基取代活性消失，提示黄酮化合物作为氢供体和PTK之间可能起重要作用。由此可见，白杨素（5，7-二羟基黄酮）正是具有PTK抑制剂的结构特点。 　　1.2 抑制蛋白激酶C(PKC)的活性 近年来，越来越多的实验发现，蛋白激酶C与细胞凋亡存在密切的关系。蛋白激酶C对凋亡的控制主要是通过其在细胞核内的信号来实现的，在核中，尤其核质和染色体是蛋白激酶C优先作用的靶点。在增殖细胞和实体瘤细胞及某些造血系统的恶性肿瘤细胞中，可检测到蛋白激酶C在核中的含量及活性明显高于正常细胞。蛋白激酶C通过对一些癌基因或抑癌基因产物磷酸化作用而导致肿瘤的发生。有研究表明：白杨素（5，7-二羟基黄酮，CHR）是一些信号转录激酶的抑制剂可以抑制蛋白激酶C和酪氨酸蛋白激酶，从而发挥抗肿瘤作用。 　　1.3 增强抑癌基因表达和活性 过氧化物酶体增殖因子活化受体r（PPARr）具有多种生物学效应，它在脂肪细胞分化，脂，糖代谢，动脉粥样硬化中其重要作用。近年来人们还发现它参与细胞分化和细胞周期的调节。有资料表明PPARr抗肿瘤细胞增殖的作用在于抑制细胞周期［３］。通过激活PPARr使细胞周期蛋白D1,D2的mRNA表达下降，而P27mRNA的表达增加。研究证实食管癌细胞中存在PPARr表达，且使用PPARr激动剂可通过诱导食管腺癌细胞的凋亡和细胞周期停滞G1期，而阻止细胞的生长。此外，在前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤等恶性疾病中也观察到了相似结果。 由于在鼠单核巨噬细胞(RAW264.7) PPARr表达水平较低，在转PPARr质粒的RAW264.7细胞中，研究发现白杨素可以激活PPARr。影响其激活PPARr的能力的主要取决于羟基的数目和位置，位于A环5位和7位的羟基和B环4位的羟基有很强的激活能力。 　　1.4 细胞周期（cyclin depend kinase，CDK）的阻滞作用 细胞周期能否启动进行细胞增殖,主要调控点在G1期,它决定细胞是否通过G1期进入S期.细胞细胞周期的启动机制中,连接细胞信号传导与细胞细胞周期机制有两条途径:一是通过CyclinD-Cdk4/6, CyclinE-Cdk2。两者都是G1期进行的限速步骤,即CyclinD 或CyclinE的过度表达均能缩短G1期时间或加速G1期进行。研究表明,白杨素可以通过降低Cdk2和 Cdk4的活性、抑制酶蛋白体活化、诱导P21Waf1/Cip1表达,使鼠神经纤维瘤细胞系(C6)细胞阻滞于G1期（4）。 　　1.5 环氧合酶的抑制作用 Cox-2不仅是启动炎症反应的关键酶，而且还可以通过促进细胞增殖，抑制凋亡，促进肿瘤新生血管等机制参与多种肿瘤的发生和发展过程。事实上，Cox-2在多种肿瘤（包括肝癌、结肠直肠癌和胃癌中）的表达水平均显著增高，且使用Cox-2抑制剂，可有效的阻止肿瘤的发生，其机制与诱导肿瘤细胞凋亡有关。白杨素及其衍生物具有抑制鼠单核巨噬细胞（RAW264-7）诱导型一氧化氮合