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肿瘤微转移机制及检测 　［关键词］ 肿瘤；微转移；机制；检测　　The Mechanisms and Detection of Tumour Micrometastasis 　　Key words: Tumor; Micrometastasis;Mechanisms;Detection 　　转移是恶性肿瘤的生物学特性之一，也是影响肿瘤患者预后的重要因素。近几年，肿瘤转移的研究已发展到细胞及分子水平，肿瘤微转移的概念也已逐步建立。准确判断有无肿瘤转移以及转移的范围，可大大提高肿瘤治疗的有效率，改善患者的预后。然而，临床及常规病理检查很难发现微转移的肿瘤细胞，只有通过免疫组化或PCR等特殊检查才能确定。本文就肿瘤微转移的机制及检测途径作一简要综述。 　　1 微转移的概念 　　自1869年首次报道并证实外周血中发现瘤细胞以来，微转移的研究逐渐成为肿瘤研究的一个热点。微转移(micrometastases)是指在各种机体组织、体液及细胞移植物中检测到的镜下及亚显微水平的肿瘤残留，是用常规临床病理学方法不能检出的、隐匿在原发灶以外组织的、非血液系统恶性肿瘤的转移［1］。1993年国际抗癌联盟(UICC)出版的《肿瘤TNM分期补充材料》中指出，当远处转移灶生长至直径1 mm～2 mm时，称作微转移。 　　2 肿瘤微转移的机制 　　关于肿瘤转移存在两种学说，一是“种子与土壤假说”：认为是否形成肿瘤转移要看被转移部位组织的环境是否适宜原发瘤细胞的停留和生长。这种学说认为，人体大部分转移瘤细胞由于受到免疫机制的杀伤或者转移瘤细胞局部环境不适宜而不能存活；只有少数细胞具有活力，在转移部位组织生长繁殖，形成转移瘤［2］。二是肿瘤异质性理论：该理论认为由于瘤细胞遗传性状的不稳定，由单克隆起源的瘤细胞在不断增殖的过程中会发生异质性，导致瘤细胞的转移潜能有高低之分［3］。恶性肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的过程，其转移主要有3种途径：经血道转移、经淋巴道转移、直接侵及周围组织器官和播散至体腔。肿瘤淋巴管、细胞因子的作用以及微环境的影响对原发瘤播散至远处组织器官起了很大的作用。 　　2.1 肿瘤淋巴管生成 由于毛细淋巴管无完整的基底膜，管壁薄，内皮细胞间有短暂裂隙，通透性高，有利于瘤细胞的进入，故在早期肿瘤转移以淋巴道为主。淋巴管不仅参与肿瘤锚定生长所必需的基质成分的形成,而且当肿瘤实体长到1 mm～2 mm 时,肿瘤血管生成的过程也需要淋巴管参与。肿瘤缺氧坏死也与缺乏完善的淋巴管系统有密切关系，前哨淋巴结的活检已被应用于一些恶性肿瘤(如乳腺癌和黑色素瘤) 的诊断和分期。近期有学者认为，肿瘤新生淋巴管是淋巴道转移的主要原因，且在淋巴管生成中淋巴管生成因子VEGFC和VEGFD起着关键作用。在人的某些自发性癌转移模型和一些动物实验中证明VEGFC和VEGFD有促进肿瘤新生淋巴管形成的能力［4］。随着对VEGFC和VEGFD研究的逐步深入，有学者［5］认为VEGFD的表达在某些肿瘤中与新生淋巴管的形成成负相关。目前，在实体瘤中淋巴管的存在与肿瘤淋巴道转移的关系上仍然存在较大分歧，Leu 等［6］认为肿瘤中缺乏功能性淋巴管,而McCarter 等［7］则认为,淋巴管的生成是一个成功的肿瘤淋巴道转移实验模型的枢纽。 　　2.2 细胞因子的作用 恶性细胞间的相互粘着力较正常细胞间低，肿瘤细胞从原发部位脱落, 侵入细胞外基质与基底膜中大分子蛋白粘附,启动细胞合成并分泌各种降解酶类,降解基底膜(BM)及细胞外基质(ECM),穿过脉管壁进入循环系统,在循环中逃避免疫系统攻击,最后穿过脉管,外渗达继发部位形成克隆,增殖形成转移灶。癌细胞在转移过程中,需2次侵袭周围组织,2次穿越血管和淋巴管基底膜。在此过程中有多种因子参与：运动因子如分裂素能刺激细胞的迁移、趋化、吞噬等；细胞粘附因子(Cell Adhesion Molecules,CAMS )如整合蛋白、钙粘蛋白、免疫球蛋白超家族及选择素是介导细胞和细胞，细胞和细胞外基质粘附和相互作用的转膜糖蛋白，参与肿瘤的侵袭与转移；肿瘤细胞产生的胞外基质降解酶如组织蛋白酶、金属蛋白酶等可降解基质使肿瘤细胞易于迁移； 归巢因子中的寻址素和归巢受体是一组能帮助肿瘤细胞找寻转移靶器官的因子，位于癌细胞的归巢受体与位于内皮细胞的寻址素共同作用,使癌细胞离开血循环到达特定的器官；新近又发现一类诱导细胞移动的趋化因子(Chemokines)，可直接调控肿瘤细胞的转化和生长，调节肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞定向移动，导致肿瘤细胞向远处转移。 　　2.3 微环境的影响 微环境因素以及肿瘤和宿主细胞间生物链对决定微转移灶的生存和生长可能具有关键的作用。一定的微环境对于一些肿瘤的繁殖可能是有利的,但对于其他肿瘤则是不利的,具有明显的器官倾向性。同时