青藤碱、白藜芦醇、黄芩苷对人外周血淋巴细胞DNA影响.pdfVIP

沈阳药科大学硕士学位论文 前 言 一、DNA损伤与活性氧 DNA是机体生命活动最重要的遗传物质，其分子结构完整性和稳定性的保持对于 细胞的存活和正常生理活动的发挥具有重要意义。但是DNA时刻面临来自于生物体内 部或外部的侵袭，在细胞内外各种因素的作用下可不断出现损伤。 目前已证明的引起DNA损伤的物理因素主要有重金属、高温高压、各种电离及非 电离辐射(如uv)和机械力作用等，可引起DNA单、双链断裂，形成各种二聚体。引 起DNA损伤的化学因素主要有强氧化剂、强酸、强碱和各种化学诱变剂等。这一因 素造成的DNA损伤主要使碱基丢失、核苷酸结构变异以及DNA链发生断裂‘1’。此外， 细胞正常代谢过程中产生的活性产物，如活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)，也是 造成DNA损伤的一个重要因素。 ROS是细胞发生氧化应激所产生氧的部分还原代谢产物，包括超氧阴离子 子(ONOO)等非自由基产物。细胞产生的一种ROS，即可通过自由基链反应产生 其他ROS。正常条件下，体内ROS与体内抗氧化系统间保持着平衡状态。当环境因 素(如紫外线、一些醌类化学物等)作用于机体时，可诱导体内产生ROS，引起机体 氧化还原平衡失调，导致细胞内的一些生物大分子，尤其是DNA的严重受损。如： 02‘可引起DNA链断裂，羟自由基(·OH)攻击DNA分子中核糖部分也可造成链断裂， 自由基攻击胸腺嘧啶碱基所造成的损害经修复酶切除也产生类似的单链断裂。’． 细胞针对DNA损伤的第一反应是修复。当DNA损伤有望修复时，细胞将会在 周期检查点停滞。这种停滞使细胞在重新复制和有丝分裂前有足够的时间进行有效的 DNA修复，这种修复反应通常是可逆的。当DNA损伤严重、修复无望时，细胞走向 程序性死亡，以消除受损的细胞，避免将错误的遗传信息传递给子细胞或是发生恶性 转化。对DNA损伤反应的异常，如DNA修复不良，细胞周期检查点消失，细胞凋 亡减少，均可导致潜在致癌突变的积聚。因此，研究药物对DNA的损伤及保护作用 将有助于理解癌症的发生过程，并为临床用药提供参考。 二、乙醇与过氧化氢氧化损伤 乙醇进入机体后，主要由肝细胞中的乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、细胞色素P一 450(CYP2E1)和过氧化氢物分解酶进行代谢，同时产生大量的ROS，造成细胞的氧 化损伤。乙醇可激活线粒体ROS的形成，这与乙醇的毒性有关。’。 H202与02。是生物体内产生的两种最主要的ROS。H202并不是一种自由基成分， 活性有限，但是与矿不同的是，它可自由穿越生物膜，直接作用于膜脂质，形成脂 质过氧化物，导致细胞膜的损伤；H202还可通过脂质过氧化物分解代谢产物丙二醛 (MDA)，促使蛋白质交联聚合反应引起细胞损伤。在F矿和02一的存在下，H202 可以转化成毒性更强的羟基自由基(·OH)，对DNA造成氧化损伤“’。 三、青藤碱、黄芩苷、白藜芦醇药理作用概述 1．青藤碱 防己科植物青藤(Sinomenium Wils)及毛青藤 acutum(rhunb)Rehd．et (Sinomenium Wils．VarCinerrumRehd．etWils)的干燥藤茎称为 acutum(Thunb)Rehd．et 清风藤，1000多年以前就己用于风湿性疾病的治疗．青藤碱是从中药青风藤 (Sinomenium Wils)中提取的单体生物碱，临床多用其盐酸盐。 acutum(rhun6)Rehd．et 具有明显抗炎、抗免疫、镇痛、镇静、镇咳、降血压、促组胺释放、抗心律失常等药 理作用。国内已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱片、盐酸青藤碱注射液、毛青藤总碱片、 青藤碱缓释剂等用于临床，凝胶剂、喷雾剂已在研制中。这些制剂治疗类风湿性关节 炎等各种风湿病及心律失常取得明显疗效。 青藤碱副作用常见的有皮疹、胃肠道反应，经暂时停药或减量后即可消失，以后 仍可调整剂量继续服用。少数患者有白细胞减低o’．曾有研究人员对1995年1月～ 2001年6月临床报道的中药致血液系统损害个案的原始文献进行逐条查找和收集， 共涉及刊物56种，文献86篇，病例108例。其中