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青 霉 素 的 合 成 专业：制药工程 年级：091班 姓名：刘卫丽 学号：20090934129 青霉素的合成 摘要：青霉素是抗菌素的一种,是从青霉菌培养液中提制的药物,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素??青霉素的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小及价格低廉而广泛应用。目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱品种。主要由制药企业大规模生产如：甲氧西林、如美西林、阿莫西林、阿扑西林等。 抗菌作用原理 青霉素抗菌作用原理：革兰氏阳性菌细胞壁主要由粘肽构成下，才能交互联结形成网络状结构包绕着整个细菌，青霉素的化学结构与合成粘肽的前体物的结构部分相似，竞争地与转肽酶结合，使该酶的活性降低，粘肽合成发生障碍，造成细胞壁缺损，导致菌体死亡。 青霉素的药理 青霉素是B-内酰胺抗生素，在细胞繁殖期起杀菌作用。青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。 青霉素的药效 氯霉素是具广谱抗菌作用，对革兰阴性菌的作用较革兰阳性菌强，对伤寒杆菌、流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染（如斑疹伤寒）以及病毒感染（如沙眼）均有较好作用。对布氏杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌、淋球菌等也有较强抗菌作用。本品属抑菌剂，其作用机理主要抑制细菌蛋白质的合成，系作用于核糖核蛋白体的50S亚基上，抑制肽基转移酶的作用，阻止了肽链的增长。临床上主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门氏菌感染，疗效好，目前仍是治疗这些疾病的首选药物。此外，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌、流感杆菌、链球菌等引起的脑膜炎及其他感染也有较好作用。也可用于百日咳、布氏杆菌病、立克次体病等。 青霉素类溶液的稳定性 青霉素类在干燥状态下相对稳定，遇湿即加速分解。青霉素类在水溶液中甚不稳定，放置时间越长则分解越多，不仅药效消失，而且产生的致敏物质也增多。所以，青霉素类药物，宜在临用前方进行溶解配制，以保证疗效和减少不良反应发生。青霉素类在近中性（PH＝6～7）溶液中较为稳定，酸性或碱性增强，均可使之加速分解。应用时最好用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解青霉素类。溶于葡萄糖液中可有一定程度的分解。苯唑西林等异噁唑青霉素有耐酸性质，在葡萄糖液中稳定。青霉素类在碱性溶液中分解极快。因此，严禁将碱性药液（碳酸氢钠、氨茶碱等）与其配伍。青霉素类药物系杀菌性抗生素，只在细胞分裂后期细胞壁形成的短时间内有效。它们的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间内有较高的血药浓度时对治疗有利。若采取滴注给药，宜将一次剂量的药物溶于约100ml输液中，于0.5～1小时内滴完。一则可在较短时间内达到较高的血药浓度，二则可减少药物分解并产生致敏物质。把青霉素类溶于较多量输液中缓慢滴注的方法已趋向少用。 青霉素的发酵工艺过程 1、工艺流程 （1）丝状菌三级发酵工艺流程 冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27°C，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26°C,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。 （2）球状菌二级发酵工艺流程 冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）—— 亲米（25°C，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C，孢子培养56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24°C，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。 2、工艺控制 （1）影响发酵产率的因素 基质浓度 在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 , 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成 , 为了避免这一现象 , 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 , 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。这里必须特别注意的是葡萄糖的流加 , 因为即使是超出最适浓度范围较小的波动 , 都将引起严重的阻遏或限制 , 使生物合成速度减慢或停止。目前 , 糖浓度的检测尚难在线进 行 , 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制 , 而是间接根据pH 值、溶氧或 C02 释放率予以调节。 （2）温度 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍