新型含缩氨基硫脲结构的喹唑啉衍生物的合成及体外抗癌活性.pdfVIP

V01．35 高等 学校 化 学 学报 No．5 2014年 5月 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES 981～988 doi：10．7503／cjc 新型含缩氨基硫脲结构的喹唑啉衍生物的 合成及体外抗癌活性 刘海彬 ，吕 萍 ，潘宁宁 ，艾丽梅 ，刘永祥 (1．辽宁科技学院生物医药与化学工程学院，本溪 117004； 2．沈阳药科大学制药工程学院，沈阳110016) 摘要 以4，5．二甲氧基一2一氨基苯甲酸和醋酸甲脒为原料，经环化、氯化、胺化和缩合反应，合成了15个新 的喹唑啉哌嗪缩氨基硫脲衍生物 ，其结构经 HNMR，”CNMR，HRMS及元素分析确认．采用MTF法测试了 化合物6a一6o对表皮生长因子受体 (EGFR)过度表达的人乳腺癌MCF-7、人肺癌A549和人前列腺癌PC3的 体外抗癌活性．结果表明，部分化合物表现出较强的抗癌活性 ，其中，化合物6a和6o对 3种癌细胞的抗癌 活性优于对照药拉帕替尼(Lapatinib)，略低于对照药阿霉素(ADM)．化合物6a和6o对MCF-7的Ic0值分别 为6．97和6．99p~mol／L，对 A549的Ic。值分别为5．15和3．11I~mo]／L，而对 PC3的Ic50值分别为2．30和 1．42I．Lmol／L．本文还初步探讨了化合物结构与抗癌活性之间的关系． 关键词 表皮生长因子受体 (EGFR)；喹唑啉；缩氨基硫脲；抗癌活性 中图分类号 0626．41 文献标志码 A 许多喹唑啉化合物通过抑制表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小 板衍生生长因子受体(PDGFR)及其它多个作用靶点，从而表现出抗癌 ¨ 、抗菌 、抗真菌 、抗 炎 和抗惊厥 等多种药理作用．因此，有关喹唑啉类化合物的分子设计、合成及生物活性研究受到 关注 ]．在喹唑啉类抗癌新药的研发过程中，以EGFR抑制剂的研究最为活跃 ¨ “．EGFR是一种膜 受体，在人类的多种恶性肿瘤中都有过度表达，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾 癌、直肠癌、神经胶质细胞瘤和胰腺癌等 ．研究 表明，喹唑啉类化合物通过阻碍EGFR 自动磷酸 化和EGF促进的细胞传导从而抑制EGFR过度表达，进而表现出抗癌活性．一些喹唑啉类EGFR抑制 剂已经被美国食 品和药物管理局 (FDA)批准用于临床治疗非小细胞肺癌和乳腺癌，如吉非替尼 (Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)14]．另外，缩氨基硫脲化合物也具有抗癌、抗 菌、抗结核和抗疟疾等生物活性 ¨ ，因此在药物分子设计 中，缩氨基硫脲是一个有效的药效 基团． 为了寻找新的EGFR抑制剂，本文以4，5．二 甲氧基-2一氨基苯 甲酸为原料，经环化、氯化、胺基化 和缩合反应，合成了15个含哌嗪的喹唑啉缩氨基硫脲化合物，通过 HNMR，”CNMR，Ms及元素分 析对其结构进行了表征．以EGFR过度表达的人乳腺癌 MCF-7、人肺癌A549和人前列腺癌 PC3细胞 系为测试对象，采用M1Tr法测试了所合成的15个新化合物对3种细胞系的体外抗癌活性． 1 实验部分 1．1 仪器与试剂 WRS．1B数字熔点仪 (上海 申光仪器仪表有限公司)；BrukerAvance500或 BrukerAVII1600型核 磁共振仪(TMS为内标)；FleetHPLC-MS质谱仪 (赛默飞世尔科技有限公司)；MicromassGCTTOF高 收稿 日期：2013-08-29． 基金项 目：辽宁省高等学校优秀人才支持计划(批准号：LIQ2011130)、国家自然科学基金 (批准号和辽宁省教育厅科 研项 目(批准号：L2010204)资助． 联系人简介：刘海彬 ，女，博士 ，副教授，主要从事药物合成和金属有机化学方面的研究．E-mail：haibin0616@163．com 982