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大脑皮层 2011年第5期 　　摘要：药物成瘾是以强迫性觅药和用药行为为核心特征的慢性脑疾病。从初始用药到强迫性用药是成瘾者的觅药行为从目标导向性向习惯化发展的过程。强迫性觅药和用药行为是依赖于背外侧纹状体的习惯化行为，同时前额叶皮层，背内侧纹状体通露对行为的控制减弱，导致感觉运动皮层，背外侧纹状体通路对行为的控制持续占主导地位，是成瘾行为具有强迫性特征的重要神经基础。本项目围绕这一重要问题展开研究，在建立具有成癌特征的动物模型的基础上，采用行为学、行为药理学和组织形态学等方法揭示皮层一纹状体通路在强迫性觅药和用药行为中的作用。研究结果有望为进一步寻找该神经网络参与成瘾行为的分子机制提供重要线索。 　　关键词：强迫性觅药行为；背外侧纹状体；前额叶皮层；前额叶皮层一背内侧纹状体通路 　　分类号：B845 　　 　　1、问题的提出 　　 　　药物成瘾是以强迫性觅药和用药为主要特征的慢性复发性脑疾病，给个人造成精神痛苦和功能缺损，给社会带来巨大负担。其症状为：1)出现耐受性；2)断药后出现戒断症状；3)患者往往摄入较大剂量的药物；4)觅药动机增强，且动机局限，难以转移，患者花费大量时间和精力来获取药物；5)不能戒除药物或曾戒除失败；6)即使可能面对严重的不良后果而仍继续使用药物(AmericanPsychiatric Association，2000)。其中，除了耐受和戒断症状，其他表现都可以归为具有强迫性特征的觅药和用药行为，可见，“强迫性”是成瘾行为的核心特征，也是诊断药物成瘾的必要症状。 　　临床研究发现，在曾经有过药物接触经历的人中，只有约15％－20％的人达到药物成瘾的诊断标准(Warner，Kessler,Hughes，Anthony，＆Nelson，1995)，也就是说，接触药物(drug use)并不必然导致成瘾(drug addiction)，一部分用药群体虽然存在觅药动机，但其觅药和用药行为并不具有“强迫性”，而成瘾研究的最大难题是那些达到成瘾核心诊断标准(强迫性特征)的用药个体。因此，在实验室中区分日常用药(casual drug use)和强迫性用药(compulsive drug use)两种行为，即建立真正具有“成瘾特征”的动物模型，对于揭示药物成瘾的神经???制以及为临床治疗成瘾提供真正有价值的基础数据具有重要的理论和现实意义。 　　临床事实表明，成瘾者往往有逐渐增加使用剂量的药物接触史，动物研究也提示，与短期和小剂量用药相比，长期的递增大剂量用药会导致截然不同的精神后果和行为表现，即出现了具有“强迫性”特征的觅药和用药行为(Ahmed＆Koob，1998；Ahmed，Walker,＆Koob，2000；Deroche－Gamonet。Belin，＆Piazza，2004；Heyne，1996；Vanderschuren＆Everitt，2004)。因此，在实验中建立递增大剂量用药模式是模拟临床患者的成瘾发展过程、诱导强迫性觅药行为的有效手段，与小剂量用药相对比，找出强迫性觅药行为特有的神经机制是具有重要意义的研究方向。 　　个体在用药初期体验的奖赏效应(欣快感)可强化觅药和用药行为，此时个体为了再次体验快感而用药。随着用药次数增多，虽然个体对药物的奖赏效应出现耐受，但其觅药动机的性质发生了关键性转变，此时，只要药物或药物相关信号(条件线索、戒断相关的信号等)一出现就可引发具有“强迫性”和“无法转移”的觅药动机，成瘾者即使面临极为不利的后果仍难以停止觅药和用药行为。可见，在用药初期，个体基于对奖赏的预期而发动觅药和用药行为，而随着用药进程的发展，个体越来越多地受药物相关刺激的支配，其觅药和用药行为表现出自动化、僵化和对行为结果不敏感的特点，这类似于习惯行为的一般特征：属于刺激一反应过程(stimulus－response process)并对行为的结果不敏感。因而，成瘾的发展过程也是成瘾者的用药行为从目标导向性(go－directed)向习惯化(habitual)发展的过程。但是，习惯性觅药和用药行为与一般的习惯行为又存在本质的区别：正常情况下，后者具有高度的适应性(adaptive)，个体依然具有调整行为策略的能力；而前者是病理性的，成瘾者对内部和外部的药物相关刺激保持着持久的高敏感性，并且难以控制其觅药和用药行为(loss of contril)，如不受外在环境的调控、不计后果，即表现出“强迫性”的特征。因此，成瘾行为可被视为一种适应不良的习惯(maladaptivehabit)(Everitt＆Robbins，2005)。这一观点建立在逐渐增加的基础研究之上，并为研究药物成瘾提供了很好的理论框架，在此指导下进一步探索成瘾行为的神经机制有望取得重要进展。 　　 　　长期用