00药物化学第2版张彦文电子教案第十三章节抗肿瘤药.ppt

抗 肿 瘤 药 知识目标： 了解抗肿瘤药的毒性、抗肿瘤药的新靶点；氮芥类药物的设计和作用原理;烷化剂的构效关系；金属抗肿瘤药的作用特点 理解烷化剂的结构类型;抗代谢药的作用原理；常用抗肿瘤抗生素及抗肿瘤植物有效成分的作用原理 掌握抗代谢药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；氮芥类的基本结构与类型；抗代谢药的类型 能力目标： 能写出氮芥类的基本结构和各类型氮芥药物 的结构特点 能认识盐酸氮芥、环磷酰胺、噻替哌、白消安、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤、溶癌呤的结构式 能应用烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素及抗肿瘤植物有效成分典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 本章结构图 第一节烷 化 剂 烷化剂 烷化剂也称生物烷化剂 这类药物具有高度的化学反应活性，可以在体内形成亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA、RNA）和某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并抑制细胞分裂，从而使细胞受到毒害而死亡。 由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。 类型 烷化剂按化学结构可分为： 氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 其他类 氮芥类 拓展提高 氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。 氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。 如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。 由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。 应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高，毒性低。 脂肪氮芥的作用原理 脂肪氮芥的氮原子碱性较强，易分子内成环生成高度活泼的乙撑亚胺离子，具强亲电性，极易与细胞成分的亲核中心（Y-、Z-）起烷化反应，使细胞停止分裂。 芳香氮芥的作用原理 芳香氮芥的氮原子碱性已减弱，无法形成乙撑亚胺离子，在体内仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核中心起烷化反应。 烷化历程是单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决于烷化剂浓度，选择性较好、毒性较脂肪氮芥小。 盐酸氮芥 化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐。 盐酸氮芥 氮甲 Formylmerphalan 又名甲酰溶肉瘤素 氮甲 课堂活动 根据溶肉瘤素（美法伦）的结构，分析如何使用化学 方法将溶肉瘤素与甲酰溶肉瘤素相区别。 环磷酰胺 Cyclophosphamide 环磷酰胺 实例分析 相关链接 乙撑亚胺类 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷化作用的，因而在此基础上合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮原子上引入吸电子基，降低乙撑亚胺基团的反应活性，以降低毒性。 噻替哌 Thiotepa 化学名：1，1′，1〞-硫次瞵基三氮丙啶 。 噻替哌 甲磺酸酯及多元醇类 甲磺酸酯及多元醇类是一类非氮芥类烷化剂。 磺酸酯基具很强的烷化活性，其中活性最强的是白消安。 临床上应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇（Dibromomannitol,DSM）和二溴卫矛醇(Dibromodulilol,DBD17)，在体内都脱去溴化氢，形成双环氧化物而起作用。 典型药物 化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯。 又名马利兰。 白消安 亚硝基脲类 亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤活性。 典型药物 化学名：1，3-双（α -氯乙基）-1-亚硝基脲。 又名卡氮芥，简称BCNU。 卡莫司汀 拓展提高 烷化剂的构效关系 (1)脂肪氮芥和芳香氮芥 第二节抗 代 谢 药 物 抗代谢药物 抗代谢抗肿瘤药物是利用代谢拮抗原理设计的。 这类药物化学结构与正常代谢物很相似，可作为伪代谢物掺入DNA或RNA中，干扰DNA或RNA的生物合成，形成假的无功能的生物大分子，即导致所谓致死性合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活。 抗代谢物是用电子等排原理将基本代谢物嘧啶、嘌呤和叶酸的结构中的某些基团进行改变而得。 类型 常用的抗代谢药物结构类型有 嘧啶类 嘌呤类 叶酸拮抗物 嘧啶类 嘧啶类抗代谢物主要有： 尿嘧啶和胞嘧啶衍生物 典型药物 化学名：为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，