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浅谈药品生产设备清洗验证 　　【摘要】从各国的相关法规开始，通过介绍制药企业生产设备的清洁程序、取样方法、标准制定，阐述设备清洗验证的基本要求，为制药企业工艺设备的清洁验证提供参考。 【关键词】制药设备；清洗验证；取样 设备清洗是药品生产企业防止交叉污染的重要措施之一，也是各国GMP法规的一项基本要求。设备的清洗效果会直接影响到药品的质量，并直接影响到患者用药安全，严重时，甚至会威胁到患者的生命。因此设备清洗验证越来越受企业和药政当局的关注。 1、相关法律法规对清洗验证的要求 1.1中国GMP[1] 新版GMP中第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 1.2欧盟GMP[2] 1.2.1为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。 1.2.2应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 1.2.3通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法 1.3US FDA[3] 1.3.1设备和用具应当清洁、维护，适用于药品的特性，并定期消毒或灭菌以防止故障或污染的发生，因为这将会改变药品的安全、特性、强度、质量和纯度等官方或其他规定的要求； 1.3.2应当建立书面的设备清洗维护程序并遵循该程序，该设备是指用于药品的生产、加工、包装或保存的设备； 从各国的GMP总体要求看，对清洗验证的要求基本是一致的，即防止污染和交叉污染，必须对设备进行清洗，必须对清洗方法进行验证，验证后的方法要形成SOP，日常清洗必须遵循已建立的SOP。 2、清洁程序的选择 2.1手动清洗 手动清洗因为掺杂了很多的人为因素，不同的人员清洗效果可能会有差别，所以手动清洗的重复性差，并且不易验证。手动清洗一般分为以下几个阶段[4]： 2.1.1拆卸：对于某些设备，如果不进行拆卸，则不能做到彻底的清洗，甚至无法清洗，所以应规定清洁一台设备需要拆卸的步骤和程度。 2.1.2预洗：目的是除去大量的（可见的）残余产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。 2.1.3清洗：用清洁剂以一定的程序除去设备上看不到的产品。 2.1.4淋洗：用水以固定的方法和固定的淋洗时间淋洗设备表面，以除去设备上看不到清洁剂。 2.1.5干燥：根据需要决定是否进行干燥。 2.1.6检查：经过验证的清洁程序应保证清洁后的设备不残留可见的残余物。 2.1.7储存：规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间。 2.1.8装配：应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作附以图表和示意图以利于操作者理解。 2.2在线清洗（CIP） CIP（Cleaning In Place）在线清洗，是指设备（罐体、管道、泵、过滤器等）及整个生产线在无需人工拆卸或打开的前提下，在一个预定时间内，将一定温度的清洁液通过密闭的管道对设备内表面进行喷淋循环而达到清洗的目的，特称CIP在线清洗系统（Cleaning in place）。 CIP有以下优点：1）设备、容器、管道能够自动进行清洗；2）极少的手工操作，重现性高，具有可验证性；3）无需拆卸设备，对容器采用喷淋法清洁，对管道采用压力法清洁。但是它可能会存在一些死角，一些部位不容易清洗到。 2.3CIP和手动清洗相结合的半自动清洗 当CIP使用有局限性时，CIP系统不能完全满足清洗要求，需要手动对这些死角进行处理。为防止CIP与手动清洗的交叉影响，清洁程序应规定好CIP和手动清洗的先后顺序。一般来说，先手动再CIP是比较好的选择，尤其是对于无菌生产设备，CIP放在后面进行是更有必要的。 3、取样方法的选择 通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方案的关键内容之一，必须有合适的理由来确认取样点，此取样点应能够代表设备的“最脏点”，只有确认了这些取样点，才能有针对性确定取样方法。一般来说，对于设备已明确的内表面取样点，通常采用直接表面取样法，而淋洗法是代表了设备整个清洁情况，认为设备上的残留都均匀的溶解到了清洗剂中。 3.1擦拭取样 表面擦拭测试需要