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胰岛细胞的生理和病理生理 第七届诺和诺德糖尿病论坛 （NNDU 2008会后会） 主要内容 β细胞的生理 β细胞的变化规律 β细胞功能的调控 β细胞功能异常的机制 β细胞治疗 脂毒性对α细胞的损伤 主要内容 β细胞的生理 β细胞的变化规律 β细胞功能的调控 β细胞功能异常的机制 β细胞治疗 脂毒性对α细胞的损伤 胰岛Beta细胞群的动态平衡 β细胞变化规律 主要内容 β细胞的生理 β细胞的变化规律 β细胞功能的调控 β细胞功能异常的机制 β细胞治疗 脂毒性对α细胞的损伤 主要内容 β细胞的生理 β细胞的变化规律 β细胞功能的调控 β细胞功能异常的机制 β细胞治疗 脂毒性对α细胞的损伤 β细胞葡萄糖毒性-胰岛素基因启动子活性(promotor activity)下降 β细胞葡萄糖毒性的发生机理-细胞凋亡 β细胞脂性凋亡可能机制 线粒体氧化应激途径 内质网应激途径 NF-?B－iNOS介导的炎症反应 胰腺组织氧化应激指标测定结果 胰岛细胞UCP2mRNA的表达 胰岛β细胞电镜透视(10000倍） 胰岛细胞Caspase-12 mRNA的表达 胰岛细胞NF-κB mRNA的表达 高脂饮食导致胰岛β细胞凋亡增加 结果 血FFA升高: # 胰腺的MDA(ROS)增高，GSH下降。 　　 使β细胞自身氧化应激反应增强 # 线粒体解偶联蛋白UCP2基因的表达增加, # β细胞内质网扩张－内质网应激－ Caspase-12基因表达↑ 　启动凋亡程序－使β细胞凋亡↑ 吡格列酮降低FFA后同时改善上述异常。 主要内容 β细胞的生理 β细胞的变化规律 β细胞功能的调控 β细胞功能异常的机制 β细胞治疗 脂毒性对α细胞的损伤 β细胞治疗-原则 去除病因：降低血脂、血糖、脂肪组织炎症反应 降低细胞负担：改善胰岛素抵抗,补充胰岛素 诱导β细胞增生： TZDs, incretin mimetics and enhancers β细胞补充：移植、stem / progenitor cells, transdifferentiation 促进胰岛再生的措施 骨髓移植-消除自身免疫反应-NOD小鼠 Zorina TD,Stem Cells.2003:21:377–388. 胚胎干细胞 如鼠和人的胚胎干细胞 成体干细胞 如胰腺导管上皮细胞，nestin阳性的胰岛前体细胞和新生儿胰岛等 　移植胰岛功能保护和调控 主要内容 β细胞的生理 β细胞的变化规律 β细胞功能的调控 β细胞功能异常的机制 β细胞治疗 脂毒性对α细胞的损伤 研究背景 糖尿病的发病过程中不仅有β细胞分泌胰岛素功能的紊乱，而且与α细胞分泌胰升糖素（Glc）的功能异常有关。 2型糖尿病甚至肥胖者血胰高糖素水平明显升高，而且与胰岛素敏感性呈负相关。 正常胰岛α细胞同β细胞一样，具有IRC、IRS-1和IRS-2，强烈提示α细胞也存在胰岛素信号转导系统。 Kaneke K在分泌胰高糖素的α细胞系IN-R1-G9细胞中发现 PI3-K与胰岛素抑制α细胞胰高糖素分泌有关。 空腹Ins 结 论 长期高脂喂养可使SD大鼠出现明显的外周胰岛素抵抗，同时胰岛β及α细胞分泌功能紊乱。 HF组空腹胰高糖素与胰岛素同时升高，说明升高的胰岛素不能抑制胰高糖素的分泌作用，提示存在α细胞胰岛素抵抗。 HF-PG能逆转上述变化，具有逆转胰岛素抵抗的作用。 FFA对去β大鼠的α细胞研究 FFA对去β大鼠的α细胞研究 结 论 血FFA升高，α细胞Glc基因表达增加，Glc的分泌不能被胰岛素分泌所抑制，但能被高的胰岛素水平或胰岛素增敏剂降低，提示α细胞胰岛素抵抗的存在。 同样的模型在去β细胞后，胰岛α细胞胰岛素信号分子表达降低，提示α细胞的胰岛素抵抗是由于α细胞胰岛素信号受阻所致。 α细胞胰岛素信号受阻伴随α细胞炎症通路激活 Figure 1: Spreading and insulin secretion of dispersed vs. confluent cells (A) Phase contrast microscopy of living dispersed or confluent cells. After 48h in culture, dispersed cells (105 cells per 200mm2) do not spread and remain round while confluent cells (105 cells per 4mm2) spread and form numerous cell-cell contacts.