抗生素工艺学课件(part 2).ppt

抗生素工艺学 石晓华 第七章??β-内酰胺类抗生素 第一节 β-内酰胺类抗生素概述 一、 分类 β-内酰胺类抗生素是一类在结构上具有β-内酰胺环，呈抗菌活性的天然或经化学改造的化合物的总称。 结构上共同点：和内酰胺中N相邻的C原子上有一个羧基，在内酰胺环中和N原子相对的C原子上有一个功能团胺基。 β-内酰胺类抗生素的典型化合物是青霉素（penicillin）和头孢菌素（cephalosporin）。 二、 命名 （1）在美国化学文摘上把青霉素看作是含氮杂双环庚烷的衍生物，头孢菌素为含氮双环［4、2、0］－辛－2－烯的衍生物。 例如苄青霉素钠：3,3-二甲基-7-氧-6-(2-苯基乙酰胺基)-4-硫-1-含氮双环[3、2、0]-庚烷-2-羧酸钠。 （2）按侧链不同称为某青霉素。 青核 青霉烷酸 6-氨基青霉烷酸（6-APA ） 青霉素 苄青霉素（青霉素G ） Na盐、K盐 头核 头孢霉烷酸 7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA） 头孢菌素 头孢菌素 C 三、物理性质与反应性能 1、母核上都带有一个羧基，其盐类易溶于极性溶剂如水中。当它们以游离酸形式存在时，可溶于有机溶剂中。但当结构中有其他取代基如氨基或酰基时，对此性质有影响。 2、这类抗生素对紫外光大多有吸收峰。苄青霉素在264nm有吸收峰，为苄基的特性，头孢菌素C 在260nm处有一吸收峰，可以用此特性作为鉴别或检查的项目。 3、青霉素分子中有3个不对称碳原子，头孢菌素分子个有2个不对称碳原子，故有旋光有性。青霉素的绝对构型是2S：5R：6R，头孢菌素是6R：7R。 4、β-内酰胺环中羰基的红外光谱有较高的伸缩振动频率（1770~1815cm-1），二级酰胺为1504~1695cm-1。 5、β-内酰胺环为稠环系统，故环的应力增加，反应性能较强。在很多情况下易被亲核和亲电试剂作用而开环，失去活性。（降解反应） 第二节 青霉素理化性质 酸性：青霉素分子中的羧基具有相当强度的酸性，pK值2.76（25℃），可与有机或无机碱成盐而从溶媒中析出。 在医疗上应用的有钠盐、钾盐、普鲁卡因盐和二苄基乙二胺盐（长效青霉素、苄星青霉素），前两者易溶于水，吸收排泄快，作用时间短。后两者难溶于水，注射后，吸收缓慢，延长了作用时间。 一、溶解度 1、青霉素游离酸：在水中溶解度很小，易溶于醇、酸、醚、酯等有机溶剂。 2、青霉素盐易溶于水和甲醇，可溶于乙醇，在丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、吡啶等溶剂中难溶，但但若有机溶剂中含有少量水份时，青霉素盐溶解度大大上升。 二、抗菌活性 效价单位：能在50ml肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育所需的最小青霉素剂量。 青霉素G钠的理论效价为1667u/mg，其他青霉素盐均可按分子量中所含的有效青霉素组分的比例进行折算。 三、稳定性 1、稳定：固体青霉素盐的稳定性与其含水量和纯度有很大关系，净干品相当稳定，且对热稳定，150℃ 1.5hr 效价不降，因此结晶青霉素可进行干热灭菌。pH=5~7较稳定（以6~6.5为好）；在非极性溶媒中稳定（如在无水氯仿中，350小时，活性不降低）；在缓冲力强的缓冲溶液中稳定。 2、不稳定：过酸过碱、热等均不稳定。 四、 降解反应 （一）碱性条件下 在PH=7的碱性水溶液中、β-内酰胺酶、亚硫酸盐及各种重金属离子作用下→青霉噻唑酸?→（弱酸溶液）脱羧→失羧青霉噻唑酸?? 有Cu2+、Zn2+、Sn2+等离子存在时，低级醇和青霉素作用生成青霉噻唑酸相应的酯，例如与甲醇生成青霉噻唑酸甲酯。 （二）酸性条件下 1、 pH 2左右，于室温条件下会发生分子重排生成青霉酸，后者若在碱性条件下（如与氢氧化钡水溶液作用），则更进一步发生分子重排生成异青霉酸： 2、 pH 4左右，分子重排生成青霉烯酸： 3、酸性水解（稀酸，100℃）生成青霉胺和青霉醛酸，后者失去二氧化碳生成青霉醛： （三）加热 高真空下加热，分子重排形成青霉咪唑酸： （四）其他 1、 裂解：青霉素酰胺酶→6-氨基青霉烷酸。 2、青霉素碘量法：碱性水解生成青霉噻唑酸→→青