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精品论文 参考文献 Reelin相关机制的研究进展 阳巧云1 李欢颜1 旷昕1 　　1 南华大学附属第一医院麻醉科 湖南衡阳 421001 　　摘要：Reelin是一种分泌型细胞外基质蛋白，Reelin对大脑的正常发育、学习记忆、以及精神病的研究一直是神经生物学的热点。本文从Reelin信号通路、Reelin对神经迁移的调节以及Reelin对突触可塑性的调节三个方面阐述Reelin的相关机制。 　　关键词：Reelin；神经迁移；突触可塑性；长时程增强；NMDARs 　　1.Reelin概述 　　Reelin是由3461个氨基酸所组成的一种细胞外基质分泌型糖蛋白[1]，Reelin基因位于人类染色体7q22上[2]，其相对分子量为450kDa，并且几近存在于所有的脊椎动物中。在中枢神经系统，Reelin在胚胎时期和出生后由不同的细胞产生：在胚胎时期，Reelin主要由大脑皮层中的Cajal-Retzius（C R）细胞产生；而出生后，C-R细胞则逐渐消失，gamma;-氨基丁酸能神经元（GABAergic neurons）则成为Reelin的主要来源[3，4]。Reelin在中枢神经系统的发育和正常功能的维持过程中起着重要的作用，包括胚胎神经元发育过程中调节神经元的发生和迁移，突触的形成与结构调节和其功能的性质，出生后神经元可塑性的维持，神经－肌肉联系的控制以及神经传递[5]。研究证实Reelin它不仅参与了神经元细胞迁移的终止过程，还参与神经元细胞的增殖调控，近来还证实了存在于中枢神经系统以外的器官和组织中。如果皮质内缺乏Reelin，可导致皮质板发育障碍，严重的甚至会产生无脑畸形[6]；此外，表达异常与精神分裂症、抑郁和双向情感障碍等精神疾病相[7]。 　　Reelin信号通路 　　2.在发育中的大脑皮层中，Reelin的受体广泛表达于迁移神经元，主要受体为低密度脂蛋白（LDL）家族的两个成员：VLDLR和ApoER2。VLDLR和ApoER2两个蛋白都为跨膜受体，它具有以下5个特征域：（1）表皮生长因子富含半胱氨酸重复序列；（2）富含半胱氨酸重复序列配体的结合域；（3）带有Y W TD域的B一螺旋片段；（4）含一个或者多个N PxY序列的胞质尾区（x可以为任何氨基酸）。（5）单个跨膜域。Perez—Garcia[8]等发现VLDR和ApoER2是Reelin的高亲和力受体，其在皮层迁移的时期中表达于迁移的神经元和放射状神经胶质细胞，并且均与Dabl共表达。VLDLR和ApoER 2在胚胎发育中期的表达程度最高，大多位于上部皮质板、III层以及IV层的大锥体细胞中。除此之外，与R eelin相互作用的细胞表面蛋白不仅只有A poE R2和VLDLR，还包括细胞粘附分子的整合素家族成员。Reelin信号通路需要激活酪氨酸激酶从而使Dab l磷酸化。在Reelin与VLDLR或者ApoER2结合后，一种细胞内衔接蛋白Dabl能与其受体胞内域结合。Dab1为一种衔接蛋白，是人类Reelin信号通路的一个关键成分与相关基因，D ab1基因定位于人类染色体1p32-p31。Dab1它能促进Reelin受体的表达[9]，并在Reelin的信号通路中发挥专属性效应。D ablN末端的蛋白质相互作用（PI）/磷酸酪氨酸结合域（PTB）是与Reelin受体胞质中的NPxY序列锚定的位点。Reelin与VLDLR或者ApoER2的细胞外部分结合后，通过非受体酪氨酸激酶如Fyn或者Src诱导Dabl的酪氨酸残基使其磷酸化，从而启动细胞内信号级联，对Reelin信号做出适当的细胞应答[10]，进而在发育的中枢神经系统内指导神经元到达其恰当的位置。Dab1在Reelin通路中高度表达，同时Dab1被发现存在于不同的脑细胞区室，包含树突、树突前、体细胞和突触后结构。其Dab1缺陷的小鼠，体内的Reelin、ApoER2与VLDLR受体会严重扰乱大脑细胞的结构。研究还表明，Reelin级联信号还涉及了cofilin的磷酸化。Cofilin是一种肌动蛋白解聚蛋白，与肌动蛋白丝结合，可以促进其去组装，从而控制活跃的延伸细胞突起的结构重排，并且控制定向的细胞运动。Reelin通过结合ApoER2后使cofilin发生磷酸化，进而防止F-肌动蛋白解聚、终止神经元迁移并稳定细胞骨架，从而稳定皮层结构[11]。 　　3.Reelin对神经迁移的调节 　　研究证实Reelin在神经元细胞迁移的过程中，调控神经元从其增殖区由内到外迁移，并以一种高度协调的方式迁移到最后的位置，通过突触之间的联系和分化发育形成神经的功能性网络系统，另外Reelin还参与调控神经元细胞的增殖。在哺乳动物大脑的正常发育过程中，Reelin对这一调控过程尤为重要。 　　皮层的神经元迁