免疫抑制剂在狼疮肾中的治疗概况.ppt

免疫抑制剂在狼疮性肾炎中的治疗概况 免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革 各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用 免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革 20世纪50年代 开始应用大剂量糖皮质激素治疗LN,但其缓解率低,患者发生感染的机会明显增加,病死率高。 20世纪60年代 在应用大剂量糖皮质激素的基础上,加服或小剂量注射细胞毒药物使难治性LN治疗的缓解率有所提高,但这部分患者的总体病死率仍偏高。 20世纪70年代 应用甲基泼尼松龙冲击治疗,提高了重症LN的缓解率,但水钠潴留、继发感染等副作用较明显。 20世纪80年代 在应用激素的同时,应用环磷酰胺冲击治疗,改善了LN的远期预后。 20世纪80年代中后期 应用糖皮质激素加服环孢霉素A治疗难治性LN,使部分患者短期内尿蛋白减少或消失,但肝肾毒性、停药后蛋白尿复发仍是存在的主要的问题。 20世纪90年代后期 应用糖皮质激素联合霉酚酸酯或FK506等治疗重症难治性或复发性LN,使治疗的近期疗效进一步提高,副作用明显减少,但应用这些药物费用昂贵,其保护肾功能的长期疗效有待于进一步观察。 最近两年国内一些学者提出了重症狼疮的多靶点治疗,即激素加两种免疫抑制剂。 免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的历史沿革 各种免疫抑制剂在狼疮肾的应用 1，糖皮质激素 1855年，英国医生Addison发现的,到现在已经有百余年的历史了。 1949年，美国的Hench医师首次将糖皮质激素用于了类风湿关节炎的治疗，自此之后，糖皮质激素开始广泛的用于系统性红斑狼疮、系统性血管炎和类风湿关节炎等风湿病的治疗，取得了显著的疗效 。 在狼疮性肾炎的治疗中常作为一线药物的皮质激素有以下副作用 2环磷酰胺(CTX) CTX属于烷化剂中的氮芥类,能与多种细胞成分中的功能基团发生烃基反应,干扰DNA的合成。 CTX属于细胞周期非特异性药物,即对增殖周期中各期细胞均有杀伤作用,主要阻断G0期细胞。 环磷酰胺(CTX)的作用机理和特点 CTX显著减少了狼疮性肾炎患者终末期肾病的发生率并极大地改善了患者的长期存活率。 44%的患者在使用静脉 CTX的 5年内复发 5% ～15%的 Ⅳ型狼疮性肾炎患者对 CTX无效 。 30%～50%的患者在诱导缓解治疗 5年后血肌酐倍增或进入终末期肾病。 3硫唑嘌呤(Aza) Aza是一种抗代谢药物,在体内分解为6-硫基嘌呤而发挥作用,属于细胞周期特异性药物,作用于S期细胞。 硫唑嘌呤(Aza)的作用机制 硫唑嘌呤(Aza) 硫唑嘌呤(Aza)的副作用 硫唑嘌呤(Aza)的副作用 4霉酚酸酯（MMF） 霉酚酸酯的作用机理 霉酚酸酯（MMF）的应用 前瞻随机对照研究证实,诱导期应用MMF (2～3 g/d)联合激素治疗弥漫增生型狼疮性肾炎与CTX联合激素的疗效相仿甚至优越,副反应相对较少。但长期随访发现MMF组复发率较高。 霉酚酸酯（MMF）的不良反应 MMF与CTX比较 相同点： 无论在诱导治疗阶段还是维持治疗阶段,MMF与CTX比较疗效相当。 优点： MMF肝功能损害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反应较少。 5子囊霉素衍生物(大环内酰胺类) 子囊霉素衍生物是从子囊菌的发酵培养基中获得的。由于菌株不同,故可分别分离出环孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)等。 研究表明两者均可减少尿蛋白,但对于改善整体病情活动度以及纠正低补体血症的效果,目前尚不肯定。 5.1环孢素A(CsA)的作用机理 环孢素A(CsA)的副作用及注意事项 5.2他克莫司(FK506)的作用机理 　 他克莫司(FK506)的副作用及注意事项 不良反应类似CsA,但相对较轻,少数患者可发生糖代谢异常引起血糖升高。 在一项FK506与CTX治疗LN的随机对照研究中发现FK506减少蛋白尿作用早于CTX,用药第四周尿蛋白即显著下降,血白蛋白随之明显上升,而两组的肾功能、血糖、血脂及免疫指标无明显差异,观察1年期间未见FK506组出现严重不良反应。但在应用过程中仍应监测血药浓度,根据浓度调整药物剂量。 该药联合激素能迅速、有效控制弥漫增殖性狼疮性肾炎的病情活动,短期应用安全性较好。其另一个突出的特点为可在治疗的早期(2～4周)提高患者的血清白蛋白。它的免疫抑制作用是环孢素A(CsA)的1 0～1 0 0倍。 6来氟米特(LEF )  新型异恶唑类免疫抑制剂。 LEF可显著降低患者的疾病活动度(SLEDAI评分的改善),尤其是对以关节炎为主要表现的SLE疗效确切。LEF联合糖皮质激素作为活动性增殖型LN的诱导治疗效果与CTX相当,患者的耐受性也较好。 最近国内的一项针对增殖性狼疮性肾炎患者的前瞻性多中 心对照(CTX对LEF) )研究显示,两组近期疗效和副反应相仿,提示LEF可以用