内源性抑制因子对肺纤维化的调节作用.docVIP

精品论文 参考文献 内源性抑制因子对肺纤维化的调节作用 夏颖 戴岳（通讯作者） 　　（中国药科大学 江苏 南京 210009） 　　【摘要】 肺纤维化是一种以弥漫性肺泡炎、胞外基质过度沉积为主要特征的肺部疾病，其详细发病机制尚未完全明确，多种内源性因子参与其发生发展过程。本文综述内源性抑制因子的作用及机制，为后续药物的研发提供参考。 　　【关键词】 肺纤维化；内源性抑制因子；作用机制 　　【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）18-0179-02 　　肺纤维化是一种慢性进行性的肺部疾病，其详细病机尚不清楚，但早期的慢性炎症和晚期的肺泡上皮细胞损伤及其异常修复在其中发挥重要的作用[1]。针对“促纤维化因子”与“抗纤维化因子”水平失衡的调控被认为是治疗该病的有效手段之一。包括HGF、IFN-gamma;、IL-10和BMP-7等在内的多种因子均可显著抑制肺纤维化的发生发展过程，有望成为抗肺纤维化药物的重要来源[2, 3]。 　　1.肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF） 　　HGF是一个由重链和轻链构成的二聚体，在肺、胃肠道等组织中广泛分布。HGF可促进上皮细胞增殖并抑制其凋亡、促进胶原降解并抑制其合成，参与肺、肝、肾、心等多种器官的结构重建，发挥器官保护作用，是少数能阻止纤维化的生长因子之一。在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，腹腔注射/气管滴注重组人HGF能显著抑制纤维化的发展进程，改善肺组织纤维化程度、降低胶原含量[4]。体外研究发现，HGF既能直接影响肺泡上皮细胞和内皮细胞的增殖和凋亡，又能间接调节肌成纤维细胞的聚集。HGF小分子类似物作为肺纤维化治疗药物的研究已处于临床I期阶段[5]。 　　2.干扰素-gamma;（interferon-gamma，IFN-gamma;） 　　IFN-gamma;为干扰素家族，又称免疫干扰素，主要由Th1细胞和NK细胞分泌。在体外，IFN-gamma;能显著抑制TGF-beta;诱导的纤维母细胞增殖、胶原沉积与合成、调节Th1/Th2平衡，其机制可能涉及：1通过抑制Smad3磷酸化、Smad3-Smad4复合物的形成及其后续的入核，干扰TGF-beta;/Smad信号转导通路；2通过激活Jak1/STAT1信号通路，升高Smad7表达，抑制TGF-beta;诱导的Smad信号通路活化。III期临床研究发现，IFN-gamma;皮下注射能明显提高肺纤维化患者的肺功能、改善呼吸困难等症状[6]。 　　3.白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10） 　　IL-10是由多种细胞分泌的一种多效应的免疫抑制性细胞因子。临床研究发现，肺纤维化患者的肺泡灌洗液中，IL-10的含量显著降低。小鼠基因敲除IL-10后，博来霉素诱导的肺纤维化程度明显加重，而IL-10静脉注射通过抑制TGF-beta;合成和活化（可能是通过抑制alpha;vbeta;6整合素的表达）等，显著改善小鼠的肺部组织病变、降低肺部胶原含量[7]。 　　4.骨形态发生蛋白-7 （bone morphogenetic protein-7，BMP-7） 　　BMP-7属于TGF-beta;超家族，具有强力的骨诱导作用，主要表达于肾脏和肠道。 在二氧化硅诱导的大鼠肺纤维化模型，BMP-7腹腔注射给药可促进p-Smad1/5/8表达，激活BMP/Smad信号通路，并降低p-Smad2/3表达，抑制TGF-beta;/Smad信号转导通路，发挥抗肺纤维化作用。体外研究发现，BMP-7能诱导Id2/3表达，拮抗TGF-beta;诱导的小鼠肺成纤维细胞形成[8]。 　　5.其他抗纤维化因子 　　克洛索、角化细胞生长因子、核心蛋白聚糖等因子亦参与肺纤维化的发生发展。在TGF-beta;刺激的A549细胞中，克洛索通过与TGF-beta;竞争性结合TGFbeta;R2，阻止TGF-beta;与TGFbeta;R2的结合，抑制TGF-beta;的信号转导[9]；重组人角化细胞生长因子经气管滴注能改善辐射诱导的小鼠肺纤维化，其机制可能与降低TGF-beta;表达相关；核心蛋白聚糖腹腔注射给药可抑制TGF-beta;和alpha;-SMA的表达，降低肝脏纤维化评分、减少胶原合成，显著改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化[10]。 　　结语与展望 　　目前，肺纤维化的治疗药物以糖皮质激素和免疫抑制剂为主。但这些药物仅对20%的患者有效，且均无法显著延长生存期，更加安全有效的抗纤维化药物的研发迫在眉睫。内源性抗纤维化因子通过调节免疫平衡、抑制TGF-beta;表达及活化等途径，在肺纤