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精品论文 参考文献 基于新靶点的抗糖尿病药物研究综述 广西柳州市工人医院即广西以科学第四附属医院特需病区 545005 摘要：糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素分泌缺陷或其他生物作用受损引起。糖尿病会造成患者长期的高血糖，造成肾、心脏、血管、神经等各种组织的损伤及功能性障碍。同时糖尿病与多种慢性疾病的发展关系密切，如肥胖、非酒精性脂肪肝、高血脂症、骨质疏松、动脉粥样硬化等。在生活水平、经济条件等深刻变革下，糖尿病的发病人群越来越低龄化，逐渐成为一种世界性的疾病。同时在糖尿病的治疗方面，一些现有降糖药物副作用强，同时治疗效果下降，给广大患者的用药安全及有效性造成困扰。这一问题促使研发新型安全有效的抗糖尿病药物成为药物研究的重点。本文针对这一情况，基于新靶点对当前糖尿病药物的研究加以概括整理。 关键词：新靶点；糖尿病；药物研究 糖尿病作为一种慢性疾病，在当前医学水平下，尚无一种根治的方法，患者需要终身治疗。根据WHO的数据，每年有1.7亿新增糖尿病患者，有110万以上的人因糖尿病而死。预计在2025年，糖尿病患者人数将会超过3亿。当前主要的抗糖尿病药物有胰岛素、格列奈类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、磺脲类、双胍类等药物，根据其作用不同，可以把这些药物分为四大类：一促进胰岛素合成分泌：磺脲类药物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂以及胰高血糖素样肽-1受体激动素受体激动素与DPP抑制剂，二蛋白偶联受体119激动剂，三葡萄糖激酶激动剂，四2型钠葡萄糖转运子抑制剂等。但治疗效果均具有局限性，同时用药不良反应明显。如胰岛素会造成体重增加，低血糖等，双胍类会造成患者消化道不良，并引起肾功能不全的患者乳酸中毒等。在当前医学水平发展下，对糖尿病的生理机制研究也不断深入，基于不同靶点的药物也正在不断的研发，为糖尿病的治疗提供了心的方向。 1促进胰岛素合成分泌 1.1磺脲类药物 磺脲类药物研制和应用时间都很长，这类药物的主要药理作用为阻断三磷酸腺苷（Adenosine triphospha te，ATP）通道，造成细胞膜去极化，加强细胞内游离钙浓度，促进人体自身的beta;细胞释放胰岛素。当前市场上这类药物的主要代表为格列美脲。但长期服用此类药物会造成低血糖，肥胖等副作用。 1.2胰高血糖素样肽-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1受体激动剂是近来研制的新型药物，主要由高血糖素源基因转录、翻译、加工制成，通常位于回肠、空肠、盲肠的L细胞分泌。胰高血糖素样肽-1受体激动剂由30～31个氨基酸残基构成，分为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（7-37）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（7-36）两种亚型，其中胰高血糖素样肽-1受体激动剂（7-36）的体内稳定性较好，促胰岛素分泌作用强。胰高血糖素样肽-1受体是一种G蛋白偶联受体，在与内源性激动剂胰高血糖素样肽-1受体激动剂特异性结合后，会经环磷酸腺苷（Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）介导的信号通路产生调节血糖的作用。这一药物的主要优势是具有血糖依赖性肠促胰岛素分泌作用，不会引起传统治疗药物对患者造成的低血糖症。并且，这一药物能搞保护胰岛素beta;细胞，促进其增殖和分化，对糖尿病起到根本性的治疗作用。但此类药物在应用过程中容易被人体二肽基肽酶所降解，丧失生物活性，所以在应用过程中通常会对天然的进行结构的改进，促使其长效化[1]。 当前市面上流通的此类药物多为Amylin公司和EliLIlly公司共同研发的Exenatide，主要应用于对口服磺酰脲类及双胍类不敏感的2型糖尿病。Exenatide的主要成分为从大毒蜥唾液中分离的含有39个氨基酸残基的多肽exendin-4人工合成品。此药不容易被二肽基肽酶-4受体所降解，与哺乳动物胰高血糖素样肽-1受体激动剂具有53%的同源性，经皮下注射2h后达到血药峰度值，主要经肾脏代谢，半衰期长达2.4h[2] 本药主要对患者的糖化血红蛋白、空腹及餐后血糖水平、脂代谢起到改善作用，同时可增加外围组织胰岛素的敏感性，促进beta;细胞增殖，维护胰岛素的正常功能，并降低患者肝脏转氨酶水平和心血管疾病发生的概率。在降低糖化血红蛋白的功能上，本药与胰岛素的效果近似，但在控制餐后血糖方面更具优势，也不会造成低血糖症[3]。 由于此类药物在人体内代谢速度较慢，限制了药物疗效在人体的发挥，所以当前对于此类药物的研究主要在与对胰高血糖素样肽-4受体激动剂进行结构上的修饰，合成高效、具有高度抗胰高血糖素样肽-4受体酶的类似物。目前在市场上Novo Nordisk公司开发的Li