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胆汁淤积性肝炎 JournalofTransplantMedicine.Volume3,Number3,August2008 讲座 胆汁淤积性肝炎 李瑞陈佑江文明波 胆汁淤积性肝炎,又称毛细胆管性肝炎或 淤胆型肝炎,是由多种原因引起的毛细胆管排 泌功能障碍,胆汁不能主动经胆小管排至肠管 却返流至血液中的一种肝炎.临床上以梗阻性 黄疸为主要表现,有乏力,皮肤瘙痒,肝肿大, 大便呈灰白色,但消化道症状较轻.肝功能示 直接胆红素,AKP,y-GT,胆固醇增高,血清 转氨酶轻度升高或近于正常,黄疸可持续数月 至1年以上,大多数病人可恢复,仅少数发展 为胆汁性肝硬化.临床上分为急性胆汁淤积性 肝炎及慢性胆汁淤积性肝炎两个类型. 一 ,病因 胆汁淤积性肝炎可由各种肝炎病毒引起, 其中急性胆汁淤积性肝炎以乙型肝炎病毒引起 的为多,甲型肝炎病毒引起者次之,戊型肝炎 病毒引起少见,慢性胆汁淤积性肝炎以乙型及 丙型肝炎病毒引起者常见.肝移植术后肝内胆 汁淤积,可以是外科技术性并发症,也可以是 非外科技术性并发症.肝移植排异反应,移植 物抗宿主(GVH)反应和药物(氯丙嗪,三环 类抗忧郁药)等,均可造成肝内胆管阻塞. 胆汁的形成,分泌和排泄机制非常复杂, 当各种原因引起胆汁的形成,分泌和排泄障碍 时均可导致胆汁淤积.早期研究已阐明胆汁分 泌并不是流体静压的作用,而是一个需要耗能 的主动排泌过程.肝细胞和胆小管细胞都具有 摄取和分泌胆汁成分的功能,其功能依靠细胞 膜上的某些蛋白分子.胆汁分泌形成的胆汁流 可分为肝细胞水平和胆管水平两部分,各自通 过相应的转运体完成胆汁分泌,形成胆汁流e 胆汁淤积可由肝细胞内胆汁形成的功能性缺陷 所致,也可由肝内小胆管或胆管内胆汁分泌或 流动障碍所致.此外,膜流动性降低,细胞骨 架和囊泡运输损伤,紧密连接的缺陷和细胞内 作者单位:桂林524001,中国人民解放军第181中心 医院肝胆外科 155 信号传导途径损伤等均可导致胆汁淤积.尽管 近年来此领域有不少进展,但许多问题仍未阐 明. 二,发病机制 Schiff指出胆汁淤积性肝炎发生肝内胆汁 淤积的机制尚不明确,可能与毛细胆管微绒毛 原发损伤有关,或者继发于肝细胞本身胆汁分 泌器功能不良致使分泌的胆汁有明显的生化改 变,结果沉淀于毛细胆管中,在毛细胆管周围 有两种微丝,一种与肌球蛋白结合具有肌动蛋 白的性质,一种与毛细胆管结合,为微丝绒毛 和整个毛细胆管蠕动提供必要的机械能.当微 丝受感染等损伤时,电镜下可见毛细胆管腔扩 大,微绒毛消失,毛细胆管周围外胞浆破坏, 毛细胆管突起作用麻痹,从而引起胆汁淤积. 1.肝窦基侧膜和毛细胆管膜的改变 肝细胞质膜脂质成分的改变可影响膜的流 动性.伴随于膜内镶嵌的转运蛋白和酶活性下 降,如钠依赖牛磺胆酸共转运体(NTCP),多 药耐药相关蛋白(MRP)2,有机阴离子转运 多肽(OATP)2和ATP.依赖性胆盐输出泵 (BSEP)等活性下降,而MRP1和MRP3活 性增加,使胆汁酸和某些阴离子排泄以及胆汁 流量显着减少.雌激素可增加肝脏低密度脂蛋 白受体的表达,导致细胞膜胆固醇比例升高, 使基侧膜的流动性Na+-K+-ATP酶活力和Na . H交换降低,从而抑制肝细胞对胆汁酸的摄 取. 2.肝细胞骨架的改变 肝细胞骨架的改变包括微管系统,肌动蛋 白微丝网络损伤和角蛋白中间丝增加.微管损 伤可导致胆汁分泌障碍,微丝功能失调可影响 毛细胆管蛋白收缩,使细胞旁间隙通透性增加, 形成淤胆.鬼必酸,细胞松弛素B可使肌动蛋 白微丝发生不可逆聚合,胆汁排泄发生障碍. 熊去氧胆酸可部分恢复胆汁淤积时囊泡出泡作 用的缺陷. 3.胆汁分泌调节异常 细胞质内钙离子水平增加,胆汁排泄障碍, 造成胆汁淤积.蛋白激酶C的激活和细胞内第 二信使环磷腺苷的抑制可调节胆汁形成步骤, 如转运蛋白活性,囊泡运输和紧密连接的通透 性均可减少胆流,从而导致胆汁淤积. 4.紧密连接损伤 紧密连接完整性破坏,形成连接漏洞,使 细胞旁通透性增加,导致胆汁反流入血液.细 菌毒素和脂多糖可导致肝脏紧密连接蛋白如紧 密连接素l和咬合素等的分布,表达受损,从 而引起紧密连接漏洞. 5.毛细胆管和肝内胆管的阻塞 囊性纤维化时胆汁浓稠,胆汁沉积于毛细胆 管和肝内小胆管,引起胆流不畅.肝内胆管免 疫性损伤,如原发性胆汁性肝硬化(PBC),原 发性硬化性胆管炎(PSC),移植肝排异反应, 移植物抗宿主(GVH)反应和药物(氯丙嗪, 三环类抗忧郁药)等,均可造成肝内胆管阻塞. 三,病理 1.光镜 可见肝小叶结构完整,细胞索尚完好,肝 小叶近中央静脉内可见明显的弥漫性胆汁淤积 现象,毛细胆管扩张,其中有胆栓形成.胆栓 在小叶中心区,主要是肝索中的毛细胆管内较 为多见,汇管区除见单核细胞和淋巴细胞浸润 外,