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胰岛素鼻腔给药新剂型研究进展 药学实践杂志2008年第26卷第6期 胰岛素鼻腔给药新剂型研究进展 曾倩,纪晖,潘理平(1.海军总医院药剂科,北京100037;2.海军后勤部卫生部,北京100841) 摘要鼻腔给药是胰岛素皮下注射最有前景的替代途径之一,而黏膜吸附性制剂代表了胰岛素经鼻制剂的 发展方向,主要包括凝胶,微球/微粒,脂质体,纳米粒等剂型.本文对国内外近年来各种剂型的胰岛素经鼻 制剂的研究概况进行了综述. 关键词胰岛素;鼻腔给药;经鼻制剂;黏膜吸附性制剂 中图分类号:R944文献标识码:A文章编号:1006—011l(2008)06—0409—04 糖尿病是仅次于心脑血管疾病和恶性肿瘤危害 人类健康的第三大疾病,而胰岛素是治疗I型糖尿 病(胰岛素依赖型糖尿病)必须使用的药物,也是II 型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)患者口服药无 效或过敏及病情加重条件下必需的选择.目前,胰 岛素的主要给药途径为皮下注射,虽然能取得不错 的降血糖效果,但随之而来的血糖浓度波动,糖尿病 性并发症以及注射造成患者顺应性差等依然是无法 克服的问题.因此胰岛素非注射给药途径的研究和 开发具有重要的临床意义.其中,鼻腔给药被认为 是最有前景的替代途径之一,这主要是由于鼻腔给 药具有下列优点:鼻黏膜仅南一层纤毛柱状上皮细 胞构成,药物吸收有效面积大;上皮细胞下毛细血管 丰富;药物经鼻腔毛细血管直接进入体循环,可避开 肝脏首过效应.但是,作为亲水性蛋白大分子,胰岛 素经鼻黏膜透过量仍然很小,加之纤毛清除和蛋白 酶的水解,胰岛素以溶液剂鼻腔给药的吸收量可以 忽略不计¨]. 针对上述局限性,当前胰岛素鼻腔给药的研究 热点主要集中在黏膜吸附性制剂的开发上.该种制 剂通常以具有良好生物相容性和黏附性的聚合物作 为递药载体,经吸水膨胀后在鼻黏膜表面形成凝胶 状物,可以降低黏膜纤毛清除速率,延长给药系统在 鼻腔中的滞留及其与鼻黏膜的接触,并且保护药物 不受鼻腔中酶的水解,从而促进药物的吸收.在 此基础上加入合适的渗透促进剂就有可能较大幅度 地提高胰岛素经鼻给药的生物利用度.事实上,某 些黏附性聚合物本身就具有渗透促进剂的作用,它 们吸水膨胀之后使鼻黏膜上皮细胞脱水,引起细胞 间紧密连接松动,从而增加药物经细胞旁路途径转 运.在胰岛素黏膜吸附性经鼻制剂开发中采用的剂 作者简介:曾倩(1974.),女,主管药师Tel:(010E.mail zeqhrl@sina.eom. 型主要涉及凝胶,微球/微粒,纳米粒及脂质体等,这 些剂型各有其特点,本文就国内外近年来对它们的 最新研究概况综述如下. 1凝胶 凝胶具有高度亲水的三维网络结构,可以控制 药物的释放并稳定其中的药物;此外,它还具有良好 的生物黏附性,能较长时间与作用部位发生紧密接 触,增加药物的吸收,这些特点使得凝胶特别适 合作为胰岛素鼻腔给药的剂型.例如,含0.1%和 1%的聚丙烯酸与胰岛素制成的生物黏附性凝胶经 大鼠鼻腔给药后,两种凝胶剂产生的降血糖作用分 别在0.5和1h出现最大值,而给予同剂量的胰岛 素混悬液则无降血糖作用. 目前胰岛素凝胶剂研究中应用较多的载体材料 为壳聚糖,它是一种具有良好生物相容性的多糖类 天然聚合物.VarshosazJ等以具有蛋白水解酶抑制 能力的EDTA为促透剂制备了2%壳聚糖凝胶,胰 岛素载药量为40IU/mL,该凝胶2.5h体外释药达 90%并且具有良好黏膜吸附性,按4IU/kg的剂量 经糖尿病大鼠鼻腔给药后,胰岛素绝对生物利用度 达46%.实际上,上述实验中作为凝胶材料的 壳聚糖及其衍生物不仅具有生物黏附性,在体液环 境下它还可通过本身所带正电荷中和黏膜细胞间紧 密连接的阴离子部位而具有渗透促进作用j.基 于此,有人利用带正电荷的壳聚糖季铵化衍生物 (HTCC)与PEG制得新型温敏型凝胶,胰岛素载药 量为100IU/mL,其在室温及以下为溶液状态,在37 ℃时几分钟内变成凝胶;按10IU/kg剂量经大鼠鼻 腔给药后,血糖浓度下降40%～50%,并可维持5h, 而对鼻黏膜没有明显的毒性. 2微球/微粒 有文献报道壳聚糖经含硫化合物修饰后具有更 410 高的黏膜吸附性和促透性J,因而有研究人员以壳 聚糖4一巯基丁基脒偶联物(Chito—TBA)作为载体制 备了胰岛素微粒给药系统,该微粒呈球状,粒径范围 I～59m,平均粒径l8.5m,胰岛素包封率为38. 23%,并以未修饰壳聚糖和甘露糖微粒作为对照,体 外释放实验显示Chito—TBA微粒中胰岛素可持续释 药达6h,在大鼠体内的绝对生物利用度为(7.24± 0.76)%,而未修饰壳聚糖和甘露糖微粒中胰岛素 的绝对生物利用度分别仅为(2.04±1.33)%和 (1.04±0.27)%. 与壳聚糖类似,带正电荷