神经母细胞瘤的靶向治疗.docVIP

神经母细胞瘤的靶向治疗 ? 252’中国小儿血液与肿瘤杂志2010年12月第15卷第6期JChinaPediatrB10odCancer, December2010,V0115,No.6 ? 专题论坛? 神经母细胞瘤的靶向治疗 唐锁勤 神经母细胞瘤临床上并不少见,诊断时半数以 上患儿已经发生远处转移.与白血病相比,神经母 细胞瘤的治疗比较困难,除早期可以完全切除的以 外,其余病例即使经过大剂量化疗,手术切除,局部 放射治疗,造血干细胞移植及生物治疗,其长期生存 率仍然小于40%.约15%的患儿天然耐药,对诱导 治疗无反应;获得完全缓解后50%以上的患儿最终 复发,因此本病的治疗任重而道远.现就近年来兴 起的靶向治疗在神经母细胞瘤的应用简单介绍 如下. 肿瘤靶向治疗是指治疗手段靶向性地与肿瘤的 不同特异性位点(靶标)发生作用,从而杀死肿瘤细 胞,而较少影响正常组织的治疗方法.分器官靶向 治疗及分子靶向治疗.前者是针对患病器官进行的 治疗,如定点聚集放疗;分子靶向治疗是指在细胞分 子水平上,针对已经明确的致癌位点(瘤细胞内部 的蛋白分子或基因片段)设计相应的治疗药物,药 物进入体内后特异性结合致癌位点,使肿瘤细胞死 亡,而肿瘤周围的正常组织细胞不受影响. 载体是实现靶向治疗的工具,它可以改善药物 在体内的代谢动力学特性,增加药物在肿瘤细胞及 组织中的富集,提高疗效,降低毒副作用.常用的载 体系统包括大分子载体系统,微粒载体系统,磁性药 物系统以及多重靶向载体.大分子载体系统包括生 物大分子,合成大分子载体以及抗体.微粒载体系 统是利用脂质体,纳米微粒,乳剂(如聚乙二醇,多 糖等)修饰的高分子纳米微粒剂,微泡,微球等作为 载体,将药物或分子包封或嵌入各种类型的胶体系 统,注射后能选择性地浓集于肿瘤细胞及肿瘤组织, 并释放药物或分子. 1I—MIBG(meta—iodobenzylguanidine,问位腆代苄 胍)MIBG与去甲肾上腺素有相似的吸收和贮存 机制,神经母细胞瘤细胞具有高度选择性摄取 作者单位:100853北京,解放军总医院儿科 I—MIBG,剐I释放B射线,对其产生低剂量率,持续 的内辐射作用,使肿瘤细胞和组织遭受破坏,达到治 疗目的,而对全身和其他重要脏器的辐射剂量是可以 接受的,是一种器官靶向治疗.最近Matthay等报 告,20例晚期神经母细胞瘤患者应用I-MIBG治疗 后,l3例同位素扫描检查可见病变减少,其中2例 获得CR,5例获得PR.大宗病例研究结果显示,在 难治性病例中有效率为20%～37%,毒副作用主要 为骨髓抑制,特别是血小板减少,此外尚有肝肾功能 损害等.常用剂量为3—18mCi/kg,适应征为广泛 转移,对化疗耐药的神经母细胞瘤病例.有报告用 BI-MIBGgt;12mCi/kg后需要自体造血干细胞输 注,以渡过骨髓抑制期.治疗后休息2～4个月,待 造血功能恢复后可以重复治疗. 2.抗癌药物靶向治疗抗癌药物的非特异性使其 在作用于癌细胞的同时也损害了正常细胞,用脂质 体包裹化疗药物,即药物靶向治疗可以有效解决这 一 问题,它可以使治疗部位的药物浓度明显提高,减 少药物对全身的毒副作用.其机制是由于肿瘤组织 内新形成的血管结构存在缺陷,脂质体易于从此渗 出集聚于肿瘤问质中,增强其抗肿瘤作用,同时减轻 对正常组织的毒性.而且这种作用可以通过脂 质体与一些配体的偶联,后者通过神经母细胞瘤细 胞膜的受体增强其靶向作用,称为配体脂质体.临 床试验已经证实脂质体包裹的阿霉素比常规使用的 阿霉素效果好,并发现脂质体包裹的阿霉素延长了 其在病灶的停留时问,血浆中的半衰期也延长. 3血管内皮生长因子(VEGF)治疗体外研究显 示VEGF具有良好的抗神经母细胞瘤活性.美国 COG已完成了VEGF在儿童实体瘤包括神经母细 胞瘤的I期临床试验,结果显示在2ms/(kg?14d) 时耐受性好,最大可耐受5mg/(kg?剂),静脉输注 每14天1次,目前在进行期临床试验. 4以MYCN基因为靶点的治疗选择影响神经母 细胞瘤细胞增殖与分化的关键分子,通过基因或 RNA干扰改变其代谢,最终达到治疗作用.由于 中国小儿血液与肿瘤杂志2010年12月第15卷第6期JChinaPediatrBloedcancer,December2010,Vol15,Nn6’253? MYCN基因在神经母细胞瘤发病中的重要作用,将 其作为靶点进行靶向治疗已经成为研究的热 点E4-5].研究者用长循环脂质体包裹MYCN基因小 于扰RNA,脂质体与叶酸连接,通过神经母细胞瘤 细胞膜上的叶酸受体,转染MYCN基因小干扰RNA 到神经母细胞瘤细胞内,特异性抑制MYCN基因表 达,从而抑制瘤细胞的增殖,结果显示LA—N一5细胞 MYCN基因表达下降79.2%