地西泮亚微乳注射液处方及制备工艺的研究.docx

王艳娇,王涛,李芳,何海冰(沈阳药科大学药学院,沈阳110016)[摘要]目的:确定地西泮亚微乳注射液的制备处方及工艺。方法:采用二级高压均质法制备地西泮亚微乳注射液,分别考察了高压均质条件,油相组成,乳化剂及稳定剂用量,pH调节,灭菌过程对制剂稳定性的影响。结果:采用15%油相(MCT与LCT等比例混合),1.2%豆磷脂,0.06%油酸钠,2.5%甘油,均质前调节至pH8.0,以20℃,80MPa压力均质6～10次,所制备的地西泮亚微乳注射液在4～25℃下12个月内理化性质没有明显变化。结论:本品具有良好的物理化学稳定性。[关键词]地西泮;亚微乳;处方;制备工艺[中图分类号]R94411;R97116[文献标识码]A[文章编号]1003-3734(2007)02-0142-05OptimalformulationandpreparationofdiazepamsubmicronizedemulsionforinjectionWANGYan2jiao,WANGTao,LIFang,HEHai2bing(SchoolofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)[Abstract]Objective:Tooptimizetheformulationandpreparationprocedureofdiazepamsubmi2cronizedemulsionforinjection.Methods:Diazepamsubmicronizedemulsionwaspreparedbyatwo2stagepressurehomogenization.Afewfactorstoimpacttheoptimalpreparativeprocedure,includinghom2ogenizationcondition,compositionofoilphase,quantifyofemulsifierandstabilizer,pHvalueandsteri2lizationprocedure,wereinvestigated.Results:Theoptimalformulationwasmadeofoilphase15%(w/w)withLCT2MCT(1∶1),soybeanlecithin112%,oleatesodium0106%andglycerin215%.TheotheroptimalconditionsincludedpH810beforehomogenizationandhomogenouspressureof80MPa6～10timesat20℃.Diazepamsubmicronizedemulsionforinjectionwasstableat4～25℃for1year.Conclusion:Theoptimaldiazepamsubmicronizedemulsionforinjectionwasattainable.[Keywords]diazepam;submicronizedemulsion;formulation;preparation地西泮在水中溶解度仅为0105mg·mL-1,且在生理范围内不随pH值变化,市售地西泮注射液使用40%丙二醇和10%乙醇做共溶剂,其中还含有苯甲醇和苯甲酸[1]。有机溶剂对注射部位及血管刺激性较大,严重时患者常常会发生血栓性静脉炎[2]。虽然使用前稀释能够减轻疼痛,但是由于地西泮溶解度随着有机溶剂比例的下降显著降低,导致药物溶解能力迅速改变,在注射部位析出沉淀,引起局部组织的损害,限制了地西泮的应用及推广[3,4]。以乳剂作为脂溶性及疏水性药物的载体已经比较广泛的应用于临床,在乳剂中有相当一部分药物分配在油相或油水界面,避免了直接与水接触;对于易水解或对pH值变化敏感的药物,这种“隔离”起到了增加稳定性的作用;油的种类、乳滴粒径及表面电荷的电性、数量等因素直接影响静脉乳剂的体内分布,通过调节这些因素可使静脉乳剂携带的药物向特定部位浓集,形成一定的靶向性,从而改善药物的体内分布,使其更好地发挥疗效;可有效降低注射时的刺激性,增加使用时的顺应性[5]。地西泮亚微乳注射液已由多家公司研制并在欧洲上市,商品名Diazemuls,Diazepam2Lipuro,Ste2solid,由于其处方中使用了乙酰化单甘油酯,经查[4]VANDERBURGWJ.Heterocyclictetracycliccompounds:US,4062848[P].1977-12-13.SINGERC,LIBERMANA,FINKELSTEINN.Novelsynthesisandcrystallizationofpip