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CYP2C19基因多态性对癫痫患儿丙戊酸的血药浓度和临床疗效的影响
精品论文 参考文献
CYP2C19基因多态性对癫痫患儿丙戊酸的血药浓度和临床疗效的影响
刘强（郑州市儿童医院药剂科 河南郑州 450052）
【中图分类号】R749.1+7 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）21-0198-02 体外和体内研究证明，CYP2C19是丙戊酸代谢的主要关键酶之一。在中国汉族人群中，CYP2C19基因突变的类型主要是CYP2C19*2和*3两种[1]。突变导致酶活性下降，代谢丙戊酸的能力降低，从而使血药浓度增加，引起与血药浓度相关的副作用。本研究的目的在于探讨CYP2C19的基因多态性与丙戊酸血药浓度以及疗效的关系，从而合理用药，减少不良反应。
1 资料与方法
1.1 基本资料 2012年～月至12月在我院收治的癫痫患儿，并符合下列条件：16岁以下患儿，无其他合并症。治疗时单独使用丙戊酸，未合用其他抗癫痫药，肝肾功能正常。男性53例，女性86例。
1.2 仪器与试剂 美国雅培公司的快速血药浓度监测仪(TD x）。
1.3 CYP2C19的基因型及其分布 已报道CYP2C19的第4和第5号外显子各存在一个多态性位点，并且以CYP2C19*1代表野生型等位基因，为强代谢组EM；CYP2C19*2代表第5号外显子的突变型等位基因；CYP2C19*代表第4号外显子的突变型等位基因，为弱代谢者PM。
1.3.1 DNA提取与纯化 取患者250mu;L抗凝血；加入250mu;Ll6M的NaI，振荡15s；加入250mu;L氯仿，振荡15s，12000 r／min，7min；取上清400mu;L，加入400mu;L异丙醇，12000r／min，5min；弃上清，沉淀用400mu;L的37％的异丙醇洗涤，10 000r／min，3min；干燥，加入50mu;LTE溶解。
1.3.2 基因扩增 CYP2C19的基因扩增方法见表1。
表1 CYP2C19的基因扩增方法
基因
位点 引物 退火温度 片段大小(bp)
2C19*2 F：5rsquo;- AATTACAACCAGAGCTTGGC -3rsquo;
R：5rsquo;- TATCACTTTCCATAAAAGCAAG -3rsquo; 61℃ 169
2C19*3 F：5rsquo;- TATTATTATCTGTTAACTAATATGA-3rsquo;
R：5rsquo;- ACTTCAGGGCTTGGTCAATA -3rsquo; 53℃ 329
1.4 血清药物浓度检测 患者服用丙戊酸5个清除半衰期（约100h），体内药物浓度达到稳态后，于下次用药前抽取静脉血。应用美国雅培公司制造的TDX快速血药浓度检测仪，采用荧光偏振免疫法（FPIA）测定丙戊酸的血药浓度。
1.5 疗效判定指标[2] 有效控制：发作停止；有效：发作频率ge;50%；无效：发作频率le;50%。
1.6 统计学处理 利用卡方检验及秩和检验分别比较不同基因型个体组间血药浓度以及临床疗效的差异。
2 结果
2.1 CYP2C19基因型及其分布 在对所有样本的检测中共发现三种峰：单峰、双峰和三峰。经测序发现，双峰改变提示可能存在CYP2C19*1/*3杂合突变，而三峰改变提示可能会存在CYP2C19*1/*2的杂合突变。
在139名受试者中，有59例为野生型纯合子，有6例为突变型纯合子（CYP2C19*2/*2或CYP2C19*3/*3），有74例为突变型杂合子（CYP2C19*1/*3或CYP2C19*1/*2）。在本研究中，EM型频率为42.45%，PM型频率为57.55%。
2.2 基因型对丙戊酸血药浓度的影响 对于野生型等位基因携带者即EM，丙戊酸血药浓度的平均值为2.68mg/L，明显低于突变型等位基因携带者（PM）4.91mg/L，两者相比差异具有统计学意义（Plt;0.01）。服用同等剂量的丙戊酸，PM 组的血药浓度较野生型EM组高45.42%。
2.3 基因型、血药浓度与临床疗效之间的关系 将实际所测血药浓度与预期血药浓度比较结果与基因型及患者症状控制情况进行比较的具体情况见表2。
表2 实测血药浓度与预期血药浓度比较
例数
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