第4章 有机小分子.ppt

4.1.6 聚酮类 由细菌、真菌、植物、动物所生产出来的二级代谢产物，通过低级羧酸的连续缩合反应产生的天然产物。 作用 抗生素 抗真菌素 天然杀虫剂 具有商业价值。 FK506 强效免疫抑制剂，日本研究者于1984年从链霉菌属分离得到。 钙调素 Ca FK506 Ca 钙调素 Fk506阻碍钙离子依赖的信号转导 抑制Ca2+依赖性的T细胞的活化 抑制B细胞激活 抑制移植物抗宿主反应 4.1.7 非核糖体合成多肽 定义：从多种生物体内分离出的含有N-甲基化骨架和非天然氨基酸的天然多肽类化合物。 不由核糖体合成，不需要mRNA模板，由非核糖体多肽合成酶而来. 万古霉素 药力较强，在其他抗生素对病菌无效时使用。 最后一线药物，由于抗生素过于滥用。 4.2.1 生物来源 酶催化 生物合成 生物合成应用最多的基本结构 乙酰辅酶A 莽草酸 甲羟戊酸酯 有机小分子的来源 4.2 葡萄糖 糖酵解 丙酮酸 乙酰辅酶A 氧化脱羧 脂肪酸 β-氧化 CH3-CO-CoA 3分子乙酰辅酶A 甲羟戊酸酯 甾萜类化合物 其他基础结构单元 氨基酸 蛋白质 肽 生物碱 抗生素 聚酮化合物生物合成 在聚酮合酶（PKS）催化下，经过一系列重复的羟醛缩合形成的一定长度的聚酮链骨架，后经过环化或芳香化等结构单位连接的过程。 O= SEnz O= SEnz O= SEnz O= SEnz O= SEnz O= SEnz HO HO HO O= O= HO HO O= 赤霉烯酮 玉米赤霉烯酮 其产毒菌主要是镰刀菌，主要污染玉米。 玉米赤霉烯酮具有雌激素作用。 妊娠期的动物食用含玉米赤霉烯酮的食物可引起流产，死胎和畸胎。 食用含赤霉病麦面粉制作的各种面食也可引起中枢神经系统的中毒症状。 4.2.2 有机小分子的化学来源 天然提取生物活性成分，耗时，步骤繁琐； 有些物质丰度低，大量提取破坏生态。 20世纪初发展初全合成方法，使用小分子为原料构建复杂分子的化学过程。 紫杉醇 VB12 马钱子碱 “生物黄金”紫杉 世界珍稀树种，濒临灭绝的珍稀抗癌植物，属国家一级保护植物，是集观赏和药用于一身的珍贵树种。 从植株中提取的紫杉醇是世界公认的抗癌药，价格昂贵。每100克4万美元以上。 卵巢癌治愈率30% 野生红豆杉一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中，成材需50-250年 1千克100年树龄的树皮，仅能获得50mg-100mg。1棵树治疗1个病人。 1994年Nicolau在Nature发表，全合成紫杉醇。共39个步骤，产率0.09% 天然产物合成的用途 确定天然产物精确化学结构； 进行天然产物修饰，设计新药物分子。 调节生理过程 易实现时间上的精确控制； 与大分子的作用可逆； 药物学剂量容易控制； 可应用于多种类型的有机体和生物体； 作为探针研究细胞靶蛋白的功能。 小分子的优势 有机小分子的功能 4.3 4.3.1 有机小分子与蛋白质互作 生物体内功能通过蛋白质互作 有机小分子干扰蛋白互作，对蛋白功能调控。 作用： 共价作用 静电作用、氢键、疏水作用、范德华力 激活 抑制 （1） 对蛋白质的抑制作用 有机小分子竞争性的与蛋白质结合，抑制其功能.受限程度取决于蛋白质之间的接触面。 热点（hot spot） 相互作用中起决定性作用的区域。 多个蛋白的结合 白细胞介素-2 （I L-2） T-helper细胞免疫应答反应的主要调控者。 IL2 可用于调节器官移植免疫排斥反应 IL-2 四个α螺旋 双亲性 亲水性 酸性 疏水性 碱性 有机小分子嵌入 多肽类结构类似物Ro26-4550 与IL2结合 作为抑制细胞因子和受体结合的抑制剂 嵌入IL-2的疏水端 结构改变 Ro26-4550 （2） 甾体皂苷 1.定义 具有螺甾烷类化合物结构母核的一类皂苷。 2.分布 主要分布薯蓣科、百合科、玄参科、菝契科、龙舌兰科等单子叶植物中。 3.生物活性 抗生育：杀灭精子、抗早孕 主要用作合成甾体避孕药和激素类药物的原料。 降血糖 降低胆固醇和免疫调节 抗真菌、杀虫等 防治心脑血管疾病： 地奥心血康胶囊