第十二章抗癌药.ppt

维甲酸耐药性 诱导性血浆药物浓度降低 胞质RA结合蛋白和细胞色素P450氧化酶增高,导致胞质游离ATRA减少 P-糖蛋白的作用,使ATRA不能在胞内积聚 PML-RARa融合蛋白的RARa在配体结合区发生突变,无法与RA结合,导致APL对ATRA耐药 在不同的APL患者中存在长型,短型和变异型PML-RARa融合蛋白,导致患者对药理浓度的RA治疗反应差,使APL患者产生ATRA原发耐药 (2)、诱导分化剂 RA及其衍生物 细胞因子: G-CSF:促进粒系细胞增殖分化成中性粒细胞 GM-CSF:促进粒细胞和巨噬细胞集落的形成 IFN-a:促进造血祖细胞的分化 抗肿瘤药物:阿糖胞苷,抗肿瘤抗生素 其他:DMSO, TPA, VD3, As2O3 (3)、问题与展望 细胞分化机制的研究 诱导分化剂的发展方向:高效,低毒,抗耐药 诱导分化治疗实体瘤 改造RA化合物 第一代维甲酸类化合物:改造极性基团形成的衍生物 第二代维甲酸类化合物:改造环己烯结构形成的衍生物 第三代维甲酸类化合物:改造多烯链形成的衍生物 从天然药物中挖掘有效的诱导剂 (二)、克服肿瘤耐药的药物研究 多药耐药性(multidrug-resistant, MDR) 指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性 In 1950, Burchenal JH et al,first discoveried drug resistance in mouse leukemic cells that acquired resistance to 4-amino-N10-methyl-pteroylglutanic acid In1986, the multidrug resistance gene(MDR1) was cloned and recognized as the first molecule to explain the multidrug resistance phenomenon Several other candidate genes have been isolated and characterized such MRP1 and cMOAT 白血病的形成 急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemic, APL) T(15;17)(q22;q21)—PML-RARa 15号染色体上的早幼粒细胞白血病（PML）基因和17号染色体上的维甲酸受体a(RARa)基因易位，产生异常PML-RARa融合基因 4种变异型: t(11;17)(q23;q21)—PLZF-RARa t(5;17)(q35;q21)—NPM-RARa t(11;17)(q13;q21)—NuMA-RARa dup(17)(q11;q21)—Stat5b-RARa 1、RARa的结构和功能 维甲酸(retinoic acid, RA) 维甲酸受体(RAR) 维甲酸受体（RAR）， 维甲类X受体（RXR） RAR结构 A/B:配体非依赖性反式激活调节区 C:高度保守的DNA结合区,含2个C2C2锌指结构 D:受体与共抑制因子相互作用的结构域 E:与配体结合区,内源性转录激活区,蛋白二聚化形成的部位 F:功能未知 功能 配体(RA)缺乏时 RARa/RXRa异二聚体的转录沉默效应通过和一组共抑制因子形成复合物，再结合组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）。HDAC使核小体组蛋白的N-lys残基去乙酰化，并与带负电荷的DNA结合，保持染色体的致密卷曲结构从而抑制转录。 生理浓度的ATRA存在时 RARa与ATRA结合，构象变化，共抑制物从RARa上解离，共激活因子复合物与RARa结合，组蛋白残基乙酰化，导致染色体结构舒展，激活转录。 2、PML的结构和功能 PML the gene associated with acute promyelacytic leukemia (APL) Initially termed myl, was identified by virtue of chromosomal translocation with the retinoic acid receptor a(RARa) resulting in 99% of all APL cases The t(15;17) translocation generates two reciprocal fusion products:PML/RARa and RARa/PML PML/RARa is able to heterodimer with PML and