头孢西酮钠合成方法研究.docVIP

精品论文 参考文献 头孢西酮钠合成方法研究 李明杰 刘新泉 刘明霞 冯长银 （山东罗欣药业股份有限公司 276017） 一、前言 头孢西酮钠（cefazedone sodium）于20世纪70年代末，由E Merck,Darmstadt实验室开发的制剂，为第一代头孢菌素类抗生素。1979年，由E默克公司率先在德国上市，其后在周边国家及韩国、罗马尼亚等国家及台湾地区上市。头孢西酮钠为半合成头孢菌素类抗生素，主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达到抑制和杀菌的目的。对于临床常见的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、泌尿系统、肠胃道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感菌引起感染的治疗。 二、头孢西酮钠的合成路线 1、目前合成路线 现有技术合成头孢西酮的制备方法有多条途径，在美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃的条件下反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化得到目标产物。还有文献报道，采用以7-苯基乙酰基-3-氯代甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯衍生物为起始原料与1-甲基四唑-5-硫醇反应，经过水解、脱苯乙酰基，再与3,5-二氯吡啶酮乙酸得到头孢西酮。反应路线如下： 上述反应路线步骤长，反应条件控制苛刻，反应过程难以控制，副反应多，产品需要多步纯化，最终产品的收率低，产品的成本较高。 另外以7-ACA为原料合成头孢西酮钠的也有报道，报道主要有两条不同的反应路线，其一是以7-ACA为原料先于甲基巯基噻二唑反应，再与3,5-二氯吡啶酮乙酸反应得头孢西酮。其二是先于3,5-二氯吡啶酮乙酸反应再与甲基巯基噻二唑进行反应得最终产品头孢西酮。报道的合成文献收率都比较低，产品纯度低，都需要进行至少两步的纯化才能保证最终成品的质量。 我们通过大量的小试优化，对以7-ACA为原料的合成路线进行了适当的修正，调整了整个反应体系和反应条件，使其更加适合与工业化生产，大大的提高了产品的收率和质量，具体合成路线如下： 2、工艺描述 2.1中间体一的制备 在洁净的反应瓶中加入乙腈120g，三氟化硼乙腈200g，甲磺酸20g,升温至20℃，快速搅拌下依次加入甲基巯基噻二唑15g,7-ACA 29g。控制温度25-30℃反应约3小时，当7-ACA残留＜1.0%视反应结束。将反应液降温10℃以下，向反应体系中加入400g水，0.3g的偏重亚硫酸氢钠保持温度10℃搅拌30分钟，滴加浓氨水，调节PH2.5-3.0，降温至5℃养晶1.5小时，过滤，依次用100g水和80g的乙醇进行洗涤，40℃下真空干燥，约得35g淡黄色粉末固体。 2.2头孢西酮酸的制备 在一反应瓶中备入200g的二氯甲烷，加入16g中间体一，控制温度0-5℃，缓慢滴加二乙胺9g快速搅拌，反应1小时，备用。 另一反应瓶中加入150g的二氯甲烷，搅拌状态下加入3,5-二氯吡啶酮乙酸13g,温度控制在10-15℃，1小时左右滴加三乙胺7g，搅拌20分钟，料液溶清，控制温度0-5℃缓慢滴加4.5g三氯氧磷,滴加结束，计时反应2小时，计时反应完毕，将上述备用的中间体一料液1.5小时左右加入此反应液中，计时反应5小时。反应结束，加入400g的纯化水搅拌30分钟，用二乙胺调节PH值至中性，再次搅拌15分钟，分层，收集水相，有机相再次加入100g的水进行洗涤，合并两次水相，用5%的稀盐酸调节PH至5.5-6.0，加入1g活性炭，脱色30分钟，过滤，收集滤液，控制温度5℃左右滴加5%的稀盐??，调节料液的PH至2.5，养晶2小时，抽滤，用100ml的丙酮进行洗涤，50℃下真空干燥得19g的头孢西酮酸。 向反应瓶中备入90g水，室温20℃下，加入19g头孢西酮，再缓慢加入碳酸氢钠调溶，溶清酸度ph6.5-7.0，加入活性炭1g脱色30分钟，过滤，19g水洗滤饼。收集药液，30分钟加入300L丙酮后慢速搅拌30分钟，再用约1小时加入1400L丙酮，降温至5-10℃养晶1小时，抽滤丙酮洗涤。45℃真空干燥得头孢西酮钠。 3、结论 工艺改进后总重量收率能够达到1.2，收率远远高于文献报道的其他工艺，改进后的工艺可以降低生产成本及工业化难度，易于大生产，目前此工艺是较为先进的。 参考文献 [1] 胡云建.头孢西酮的体外抗菌活性，中国感染与化疗杂志 2011年 5月 20日第 11卷第 3期 Chin J Infect Chemot